Favipiravir versus hydroxychloroquine versus controle in COVID -19
Behandeling van covid-19 met favipiravir versus hydroxychloroquine: een gerandomiseerde vergelijkende studie
Hydroxychloroquine wordt veel gebruikt om auto-immuunziekten te behandelen. Klinisch onderzoek heeft uitgewezen dat een hoge concentratie cytokines werd gedetecteerd in het plasma van ernstig zieke patiënten die geïnfecteerd waren met SARS-CoV-2. reactie kan worden verminderd.
Favipiravir is een in Japan ontwikkeld antiviraal geneesmiddel waarvan in het gegevensblad wordt vermeld dat het een pyrazinecarboxamidederivaat is met activiteit tegen griepvirussen, westnijlvirus, gelekoortsvirus, mond- en klauwzeervirus en tegen flavivirussen, arenavirussen, bunyavirussen en alfavirussen. In februari werd het medicijn in China gebruikt voor de ziekte van COVID-19 en werd het effectief verklaard bij de behandeling, en een gepubliceerd rapport (in druk) waarin Favipiravir werd vergeleken met Lopinavir/ritonavir suggereerde dat Favipiravir superieur was voor het voorkomen van ziekteprogressie en virale klaring.
Het doel van deze pilootstudie is om drie armen te vergelijken: hydroxychloroquine; favipiravir; alleen standaardzorg (geen specifieke SARS-CoV-2-behandeling), bij symptomatische patiënten die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2 in een open-label gerandomiseerde klinische studie. Door het verschil tussen de groepen kan een effectgrootte worden bepaald voor een definitieve klinische proef.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Coronavirusziekte 2019 (COVID-19) wordt veroorzaakt door het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2/2019-nCoV) en heeft zich ontwikkeld tot een pandemie met ernstige wereldwijde gevolgen voor de volksgezondheid en de economie. Op 30 juni 2020 zijn wereldwijd meer dan 10.000.000 gevallen bevestigd die hebben geleid tot meer dan 500.000 doden (https://coronavirus.jhu.edu/map.html). Momenteel bestaat er geen vaccin, maar er is gedocumenteerd dat chloroquine en hydroxychloroquine mogelijk antivirale eigenschappen hebben met werkzaamheid tegen de ziekte van COVID-19. Chloroquine wordt gebruikt bij de behandeling van malaria en amoebiasis en wordt nog steeds gebruikt bij de profylaxe van malaria. Hydroxychloroquinesulfaat is een derivaat van chloroquine waarvan is aangetoond dat het veel minder (~ 40%) toxisch is dan chloroquine bij dieren. Hydroxychloroquine wordt veel gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten, vanwege zijn immunomodulerende eigenschappen, zoals systemische lupus erythematosus en reumatoïde artritis, met een uitstekend veiligheidsprofiel. In-vitro-onderzoeken hebben gesuggereerd dat hun werkingsmechanisme bij de ziekte van COVID-19 de blokkade is van het SARS-CoV-2-transport van endosomen naar endosomen, wat een vereiste lijkt te zijn om het virale genoom vrij te maken. Uit klinisch onderzoek is gebleken dat hoge concentraties cytokines detecteerbaar zijn in het plasma van ernstig zieke patiënten die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2, wat suggereert dat cytokinestorm verband houdt met de ernst van de ziekte; daarom kan chloroquine/hydroxychloroquine deze respons verminderen door te werken als ontstekingsremmende middelen in overeenstemming met hun gebruik bij auto-immuunziekten, waarvan de vermindering van de cytokinerespons uitgebreid is onderzocht en aangetoond.
Favipiravir is een antiviraal geneesmiddel dat in Japan is ontwikkeld (zoals vermeld in de gegevensbladen) dat het een pyrazinecarboxamidederivaat is met activiteit tegen griepvirussen, westnijlvirus, gelekoortsvirus, mond- en klauwzeervirus en tegen flavivirussen (d.w.z. arenavirussen, bunyavirussen en alfavirussen). Het werkingsmechanisme is door remming van viraal RNA-afhankelijk RNA-polymerase. In februari werd het medicijn in China gebruikt voor de ziekte van COVID-19 en werd het effectief verklaard bij de behandeling, en een gepubliceerd rapport (in druk) waarin Favipiravir werd vergeleken met Lopinavir/ritonavir suggereerde dat Favipiravir superieur was voor het voorkomen van ziekteprogressie en virale klaring.
"The Solidarity Trial" is een wereldwijde pragmatische klinische studie die wordt uitgevoerd door de WHO en tot doel heeft de werkzaamheid van verschillende behandelingsmodaliteiten voor SARS-CoV-2 te onderzoeken. Er is een aanvraag ingediend voor Bahrein om deel te nemen aan het onderzoek voor samenwerking. In "The Solidarity Study" zullen vier behandelingsmodaliteiten worden onderzocht, waaronder alleen chloroquinefosfaat, remdesivir, lopinarvir met ritonavir of lopinarvir met ritonavir plus interferon. Favipiravir is niet opgenomen en daarom zal deze studie geen kenmerken van "The Solidarity Trial" repliceren, maar in plaats daarvan aanvullende en nieuwe bevindingen over de werkzaamheid van favipiravir opleveren.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Manama, Bahrein
- Royal College of Surgeons in Ireland - Bahrain
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Opgenomen COVID-19-patiënten die als intramurale patiënt worden behandeld in een ziekenhuisfaciliteit.
- COVID-19-diagnose bevestigd door PCR-nasofaryngeaal uitstrijkje.
- Studiedeelnemers moeten symptomatisch zijn met alle COVID-19-symptomen die zijn gedefinieerd door het Nationale Protocol van Bahrein
- Het begin van de symptomen moet binnen 10 dagen voorafgaand aan de inschrijving zijn.
- Studiedeelnemers moeten de mogelijkheid hebben om geïnformeerde toestemming te geven.
- Deelnemers moeten minimaal 21 jaar oud zijn.
- Milde tot matige COVID-19-ziekte gedefinieerd als verzadiging gelijk aan of meer dan 93% op kamerlucht of PaO2:FiO2-verhouding van meer dan 300 bij inschrijving.
Uitsluitingscriteria:
- Ernstige COVID-19-ziekte: gedefinieerd als aanwezigheid van SpO₂ van minder dan 93% in de kamerlucht of een PaO₂ tot FiO₂-verhouding van 300 of lager.
- Patiënten met beademingsondersteuning.
Hartdisfunctie die behandeling met hydroxychloroquine uitsluit:
- Patiënten die medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-segment verlengen.
- Bekende geschiedenis van het LQT-syndroom.
- Verworven QT-verlenging bij baseline >500 ms.
- AV-blok.
- Bundeltakblok.
- Bekende geschiedenis van cardiomyopathie, pulmonale hypertensie of Sick Sinus Syndroom.
- Geschiedenis van ventriculaire tachyaritmie.
- Patiënten met een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD).
- Patiënten met een baseline bradycardie van minder dan 50 slagen per minuut.
- Nierdisfunctie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid minder dan 30 ml/min).
Leverdisfunctie gedefinieerd als:
- Transaminitis meer dan drie keer de bovengrens van normaal of
- Chronische leverziekte van Child Pugh klasse B of hoger.
- Jicht of een voorgeschiedenis van jicht
- Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
- Patiënten met een bekende allergie voor een interventiemedicijn.
- Patiënten die een van de studiemedicatie krijgen voorafgaand aan randomisatie
- Patiënt met G6PD
- Heropname vanwege de ziekte van COVID19.
- Deelnemers aan een ander onderzoek naar de ziekte van COVID-19.
- Patiënten die immunosuppressiva gebruiken, hiv-patiënten, kankerpatiënten die in de afgelopen 6 maanden chemotherapie hebben gekregen of die chronisch orale steroïden gebruiken.
- Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Hydroxychloroquine
Hydroxychloroquine wordt veel gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten, vanwege zijn immunomodulerende eigenschappen, zoals systemische lupus erythematosus en reumatoïde artritis, met een uitstekend veiligheidsprofiel.
In-vitro-onderzoeken hebben gesuggereerd dat hun werkingsmechanisme bij de ziekte van COVID-19 de blokkade is van het SARS-CoV-2-transport van endosomen naar endosomen, wat een vereiste lijkt te zijn om het virale genoom vrij te maken.
|
400mg BID PO dag 1 daarna 200mg BID PO van dag 2 tot dag 10. Naast Hydroxychloroquine krijgen alle patiënten de standaardzorg (volgens lokale Bahreinse COVID19-richtlijnen). Elke patiënt die fit is voor ontslag, kan worden ontslagen en medicatie wordt gestopt bij ontslag.
Andere namen:
Ondersteunende zorg volgens lokale richtlijnen
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Favipiravir
Favipiravir is een antiviraal geneesmiddel dat een pyrazinecarboxamide-derivaat is met activiteit tegen griepvirussen, westnijlvirus, gelekoortsvirus, mond- en klauwzeervirus en tegen flavivirussen (d.w.z.
arenavirussen, bunyavirussen en alfavirussen).
|
Ondersteunende zorg volgens lokale richtlijnen
Andere namen:
1600mg BID PO dag 1600mg BID PO dag 2 tot dag 10. Naast Favipiravir krijgen alle patiënten de standaardzorg (volgens de lokale COVID19-richtlijnen in Bahrein). Elke patiënt die fit is voor ontslag, kan worden ontslagen en medicatie wordt gestopt bij ontslag.
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Standaard klinische zorg
Ondersteunende zorg volgens lokale richtlijnen
|
Ondersteunende zorg volgens lokale richtlijnen
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Het primaire resultaat is de mediale klinische schaal aan het einde van de follow-up van het onderzoek
Tijdsspanne: Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 30 dagen of heropname
|
Mediane klinische schaal aan het einde van de follow-up van het onderzoek (dag 14 of bij ontslag/overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet)
|
Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 30 dagen of heropname
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Vereiste van escalatie van ademhalingsondersteuning
Tijdsspanne: Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen of heropname
|
Implementatie van escalatie van ademhalingsondersteuning
|
Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen of heropname
|
|
Bijwerkingen (hart, nier, lever, hypoglykemie (gedefinieerd als RBS
Tijdsspanne: Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen of heropname
|
Bewaak en documenteer alle bijwerkingen tijdens de therapie
|
Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen of heropname
|
|
Vereiste van IC-opname
Tijdsspanne: Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen of heropname
|
Verslechtering van de klinische toestand die opname op de IC vereist
|
Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen of heropname
|
|
Sterftecijfer
Tijdsspanne: Sterfte zal worden verzameld tot 30 dagen
|
30 dagen Sterftecijfer als gevolg van COVID-19
|
Sterfte zal worden verzameld tot 30 dagen
|
|
Heropnamepercentage
Tijdsspanne: Heropname wordt tot 30 dagen na aanvang van het onderzoek geïnd
|
Het heropnamepercentage van 30 dagen wordt vastgelegd
|
Heropname wordt tot 30 dagen na aanvang van het onderzoek geïnd
|
|
Dagelijkse Nationale Vroegtijdige Waarschuwing (NIEUWS) 2 Score
Tijdsspanne: Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen
|
Daily NEWS 2 wordt berekend, een hulpmiddel dat de detectie van en reactie op klinische verslechtering bij volwassen patiënten verbetert en een sleutelelement is voor patiëntveiligheid en het verbeteren van patiëntresultaten
|
Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen
|
|
Dagelijkse Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-score
Tijdsspanne: Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen
|
Dagelijkse SOFA-score wordt berekend die het kritieke punt kan identificeren waarop patiënten de hoogste mate van orgaandisfunctie vertonen
|
Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen
|
|
Verandering in laboratoriumindexen
Tijdsspanne: Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen
|
Bepaling van de verandering in D-dimeer, verhouding van lymfocyten tot neutrofielen, lactaat voor en na behandelingen als maat voor ziekteactiviteit
|
Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen
|
|
Ontslag en duur van het ziekenhuisverblijf
Tijdsspanne: Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen
|
Patiënten worden gedurende hun verblijf in het ziekenhuis gevolgd tot aan hun ontslag
|
Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen
|
|
QT-verlenging
Tijdsspanne: Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen of heropname
|
Bepaling van de verandering in QT-verlenging, voor en na behandelingen als maat voor ziekteactiviteit
|
Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen of heropname
|
|
Hartritmestoornissen (fataal en niet-fataal)
Tijdsspanne: Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen of heropname
|
Detectie van hartritmestoornissen (fataal en niet-fataal), voor en na behandelingen als maatstaf voor ziekteactiviteit
|
Tot ontslag, overlijden of voor maximaal 14 dagen of heropname
|
|
Virale klaring
Tijdsspanne: tot ontslag, overlijden of voor maximaal 30 dagen
|
Virale klaring gedefinieerd als een enkele negatieve SARS-CoV2 PCR nasofaryngeale uitstrijk
|
tot ontslag, overlijden of voor maximaal 30 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Manaf Al Qahtani, Dr., Royal College of Surgeons in Ireland - Bahrain
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. Epub 2020 Jan 24. Erratum In: Lancet. 2020 Jan 30;:
- Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Tissot Dupont H, Honore S, Colson P, Chabriere E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Jul;56(1):105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. Epub 2020 Mar 20.
- Liu J, Cao R, Xu M, Wang X, Zhang H, Hu H, Li Y, Hu Z, Zhong W, Wang M. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020 Mar 18;6:16. doi: 10.1038/s41421-020-0156-0. eCollection 2020. No abstract available.
- Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov Ther. 2020;14(1):58-60. doi: 10.5582/ddt.2020.01012.
- Senn SJ. Covariate imbalance and random allocation in clinical trials. Stat Med. 1989 Apr;8(4):467-75. doi: 10.1002/sim.4780080410.
- Senn S. Testing for baseline balance in clinical trials. Stat Med. 1994 Sep 15;13(17):1715-26. doi: 10.1002/sim.4780131703.
- Knol MJ, Groenwold RH, Grobbee DE. P-values in baseline tables of randomised controlled trials are inappropriate but still common in high impact journals. Eur J Prev Cardiol. 2012 Apr;19(2):231-2. doi: 10.1177/1741826711421688. No abstract available.
- McChesney EW. Animal toxicity and pharmacokinetics of hydroxychloroquine sulfate. Am J Med. 1983 Jul 18;75(1A):11-8. doi: 10.1016/0002-9343(83)91265-2.
- Delang L, Abdelnabi R, Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res. 2018 May;153:85-94. doi: 10.1016/j.antiviral.2018.03.003. Epub 2018 Mar 7.
- Cai Q, Yang M, Liu D, Chen J, Shu D, Xia J, Liao X, Gu Y, Cai Q, Yang Y, Shen C, Li X, Peng L, Huang D, Zhang J, Zhang S, Wang F, Liu J, Chen L, Chen S, Wang Z, Zhang Z, Cao R, Zhong W, Liu Y, Liu L. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering (Beijing). 2020 Oct;6(10):1192-1198. doi: 10.1016/j.eng.2020.03.007. Epub 2020 Mar 18.
- Birkett MA, Day SJ. Internal pilot studies for estimating sample size. Stat Med. 1994 Dec 15-30;13(23-24):2455-63. doi: 10.1002/sim.4780132309.
- AlQahtani M, Kumar N, Aljawder D, Abdulrahman A, Mohamed MW, Alnashaba F, Fayyad MA, Alshaikh F, Alsahaf F, Saeed S, Almahroos A, Abdulrahim Z, Otoom S, Atkin SL. Randomized controlled trial of favipiravir, hydroxychloroquine, and standard care in patients with mild/moderate COVID-19 disease. Sci Rep. 2022 Mar 23;12(1):4925. doi: 10.1038/s41598-022-08794-w. Erratum In: Sci Rep. 2022 Sep 26;12(1):16052.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Coronavirus-infecties
- Coronaviridae-infecties
- Nidovirales-infecties
- RNA-virusinfecties
- Virusziekten
- Infecties
- Luchtweginfecties
- Ziekten van de luchtwegen
- Longontsteking, viraal
- Longontsteking
- Longziekten
- COVID-19
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Antivirale middelen
- Enzymremmers
- Antireumatische middelen
- Antiprotozoaire middelen
- Antiparasitaire middelen
- Antimalariamiddelen
- Favipiravir
- Hydroxychloroquine
Andere studie-ID-nummers
- 40 / 07-May-2020
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
IPD-tijdsbestek voor delen
Dr. Manaf treedt op als gegevensbewaarder en is verantwoordelijk voor de opslag, behandeling en kwaliteit van de onderzoeksgegevens.
Gegevens worden verzameld in het casusrapportformulier om kruisverwijzingen mogelijk te maken om de geldigheid te controleren.
Studiedocumenten (papieren en elektronische) worden tijdens en na afloop van het onderzoek op een veilige plaats bewaard (vergrendeld wanneer niet in gebruik). Alle essentiële documenten, inclusief brondocumenten, worden bewaard gedurende een periode van 5 jaar na afronding van de studie (laatste patiënt, laatste studiepunt). Aan de binnenzijde van de vooromslag van de processtukken van proefdeelnemers wordt een label aangebracht met daarop de datum waarna de documenten kunnen worden vernietigd.
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- Leerprotocool
- Statistisch Analyse Plan (SAP)
- Klinisch onderzoeksrapport (CSR)
- Analytische code
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .