Impact van Tissue Plasminogen Activator (tPA) Behandeling voor een atypisch acuut ademhalingsnoodsyndroom (COVID-19) (AtTAC)

De pandemie van COVID 19 is een serieuze uitdaging voor de internationale medische gemeenschap. Er is een gebrek aan kennis over de aard en aard van de longschade veroorzaakt door dit soort infectie. In het begin werd COVID-geassocieerd longletsel als typische ARDS beschouwd, vandaar dat respiratoire en niet-respiratoire behandelingen werden gegeven volgens de algemene principes voor dit soort ziekte. Er is een hypothese dat bij gepredisponeerde personen alveolaire virale schade wordt gevolgd door een ontstekingsreactie en door microvasculaire longtrombose. Bij dit progressieve endotheliale trombo-inflammatoire syndroom kan ook het microvasculaire bed van de hersenen en andere vitale organen betrokken zijn, wat leidt tot meervoudig orgaanfalen en overlijden. Het begrijpen van de cruciale rol van microtrombose bij het ontstaan ​​van SARS-2-CoV leidde tot een wijdverbreid gebruik van antistollingsmiddelen. Bovendien zijn er aanwijzingen voor een mogelijk voordeel van trombolyse bij patiënten met ernstige COVID-19-longziekte. Sommige onderzoekers rapporteerden bijvoorbeeld over drie patiënten met COVID 19-longbeschadiging die werden behandeld met alteplase (tPA). De auteurs hielden toezicht op positieve veranderingen in de P/F-ratio bij 3/3 patiënten, zelfs als de veranderingen bij twee van deze patiënten een korte periode aanhielden. Een andere onderzoeker rapporteerde over de verbeteringen in alveolaire ventilatie, arteriële oxygenatie en verminderde vasopressorondersteuning bij 4 patiënten met SARS-2CoV na trombolyse. Bemoedigende resultaten werden ook verkregen door een ander team in een casusreeks van 5 patiënten die alteplase kregen. Er zijn dus aanwijzingen dat trombolytische therapie gunstig kan zijn in vergelijking met standaardzorg bij patiënten met SARS-CoV-2 en ernstige respiratoire insufficiëntie. Deze hypothese is gebaseerd op een goed ingeburgerd pathofysiologisch concept van het optreden van longschade als gevolg van microtrombose van de longvaten. Daarom lijkt het cruciaal om een ​​gerandomiseerde klinische studie uit te voeren om de effectiviteit van deze behandeling te testen.

Doelstelling: Om vast te stellen of behandeling met plasminogeenactivator (tPA) de alveolaire ventilatie verbetert, wordt de P/F-ratio (PaO2/FiO2) elke 6 uur berekend gedurende de eerste 3 dagen na het einde van de trombolyseprocedure bij patiënten met een atypisch acuut respiratoir distresssyndroom (microvasculair syndroom). COVID-19 Longvaten Obstructief trombo-inflammatoir syndroom (MicroCLOTS).

Methoden: Onderzoeksassistenten en/of clinicus screenen alle mechanisch beademde patiënten op geschiktheid. Patiënten die aan alle opname- en uitsluitingscriteria voldoen, worden geclassificeerd als 'geschikt'. Met geïnformeerde toestemming van een vervangende beslisser of onder de beslissing van Concilium van drie onafhankelijke artsen, worden in aanmerking komende patiënten 'ingeschreven' in het onderzoek. Patiënten die in aanmerking komen, komen in aanmerking voor randomisatie in een van de 2 groepen: met of zonder trombolytische therapie. Samengevat, patiënten hebben toestemming gegeven en ingeschreven voorafgaand aan randomisatie. Om in aanmerking komende patiënten in te schrijven of te randomiseren, verkrijgen onderzoekscoördinatoren geïnformeerde toestemming en krijgen ze toegang tot het geautomatiseerde webgebaseerde systeem via een op internet gebaseerd programma (24 uur per dag beschikbaar). Elk deelnemend centrum heeft een afzonderlijk computergegenereerd randomisatieschema, met 1:1 (controle naar interventie) toewijzing, gestratificeerd per centrum en met behulp van willekeurige variabele blokgroottes.

De trombolyseprocedure: In de onderzoeksgroep, tPA (Alteplase) 25 mg i/v gedurende 2 uur, gevolgd door een infuus van 25 mg tPA gedurende de daaropvolgende 22 uur. Na afloop van de trombolytische therapie wordt ongefractioneerde heparine i/v toegediend met een startdosis van 10 eenheden/kg per uur. De streefwaarde van PTT is 40C-50C. In de controlegroep wordt een equivalente hoeveelheid Ringer-oplossing toegediend. Na 24 uur wordt het heparine-infuus gestart, zoals beschreven voor de onderzoeksgroep.

In beide groepen vindt de overstap van de patiënt van het heparine-infuus naar de introductie van heparines met een laag molecuulgewicht plaats na normalisatie van de D-dimeerspiegel.

Statistische analyse: Primaire data-analyse zal gebaseerd zijn op intention-to-treat (ITT)-analyse.

Er zullen ook gegevens worden geanalyseerd op basis van een gemodificeerde ITT-benadering (mITT). In deze analyse worden alleen patiënten opgenomen met bewijs van een atypisch acuut ademhalingsnoodsyndroom (Microvascular COVID-19 Lung Vessels Obstructive Thromboinflammatory Syndrome (MicroCLOTS).

Subgroepanalyse: er worden enkele vooraf gedefinieerde subgroepanalyses uitgevoerd:

1. Patiënten met P/F <200 mmHg>100 mmHg;
2. Patiënten met P/F <100 mmHg;
3. Patiënt 65+ groep;
4. Patiënten jonger dan 65 jaar. Tussentijdse analyses: Tussentijdse analyses worden niet uitgevoerd