Kudosplasminogeeniaktivaattorin (tPA) vaikutus epätyypilliseen akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään (COVID-19) (AtTAC)

COVID 19 -pandemia on vakava haaste kansainväliselle lääketieteelliselle yhteisölle. Tämäntyyppisen infektion aiheuttaman keuhkovaurion luonteesta ja luonteesta ei ole tietoa. Alussa COVID-taudin aiheuttamaa keuhkovauriota pidettiin tyypillisenä ARDS:na, joten hengitys- ja ei-hengityshoidot toimitettiin yleisten periaatteiden mukaisesti tämäntyyppisille sairauksille. On olemassa hypoteesi, että alttiilla yksilöillä alveolaarista virusvauriota seuraa tulehdusreaktio ja mikrovaskulaarinen keuhkotromboosi. Tämä etenevä endoteelin trombo-inflammatorinen oireyhtymä voi koskea myös aivojen ja muiden elintärkeiden elinten mikrovaskulaarista kerrosta, mikä johtaa useiden elinten vajaatoimintaan ja kuolemaan. Mikrotromboosin ratkaisevan roolin ymmärtäminen SARS-2-CoV:n synnyssä johti laajalle levinneeseen antikoagulanttien käyttöön. Lisäksi on näyttöä trombolyysin mahdollisesta hyödystä potilailla, joilla on vaikea COVID-19-keuhkosairaus. Esimerkiksi jotkut tutkijat raportoivat kolmesta alteplaasilla (tPA) hoidetusta potilaasta, joilla oli COVID 19 -keuhkovaurio. Tekijät valvoivat positiivisia muutoksia P/F-suhteessa 3/3 potilaalla, vaikka kahdella näistä potilaista muutokset kestivät lyhyen ajan. Toiset tutkijat raportoivat parannuksista alveolaarisessa ventilaatiossa, valtimoiden hapetuksessa ja vasopressorin tuen heikkenemisestä neljällä SARS-2CoV-potilaalla trombolyysin jälkeen. Myös toinen ryhmä sai rohkaisevia tuloksia viiden alteplaasin saaneen potilaan sarjassa. Siten on näyttöä siitä, että trombolyyttinen hoito voi olla hyödyllistä verrattuna tavanomaiseen hoitoon potilailla, joilla on SARS-CoV-2 ja vaikea hengitysvajaus. Tämä hypoteesi perustuu vakiintuneeseen patofysiologiseen käsitykseen keuhkovaurioiden esiintymisestä keuhkojen verisuonten mikrotromboosin seurauksena. Siksi näyttää ratkaisevan tärkeältä suorittaa satunnaistettu kliininen tutkimus tämän hoidon tehokkuuden testaamiseksi.

Tavoite: Selvittää, parantaako plasminogeeniaktivaattorihoito (tPA) keuhkorakkulaventilaatiota P/F (PaO2/FiO2) -suhde lasketaan 6 tunnin välein ensimmäisten 3 päivän aikana trombolyysitoimenpiteen päättymisen jälkeen potilailla, joilla on epätyypillinen akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (mikrovaskulaarinen). COVID-19 Lung Vessels Obstruktiivinen tromboinflammatorinen oireyhtymä (MicroCLOTS).

Menetelmät: Tutkimusavustajat ja/tai kliinikot tarkistavat kaikkien koneellisesti ventiloitujen potilaiden kelpoisuuden. Potilaat, jotka täyttävät kaikki sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, luokitellaan kelpoisiksi. Kelpoiset potilaat otetaan mukaan tutkimukseen korvaavan päätöksentekijän tietoisella suostumuksella tai kolmen riippumattoman lääkärin Conciliumin päätöksellä. Tukikelpoiset potilaat voivat olla satunnaistettuja johonkin kahdesta ryhmästä: trombolyyttisen hoidon kanssa tai ilman. Yhteenvetona voidaan todeta, että potilaat hyväksytään ja rekisteröidään ennen satunnaistamista. Tukikelpoisten potilaiden rekisteröimiseksi tai satunnaistamiseksi tutkimuskoordinaattorit hankkivat tietoon perustuvan suostumuksen ja käyttävät automatisoitua verkkopohjaista järjestelmää Internet-pohjaisen ohjelman kautta (saatavilla 24 tuntia vuorokaudessa). Jokaisella osallistuvalla keskuksella on erillinen tietokoneella luotu satunnaistamisaikataulu, jossa on 1:1 (kontroll-interventio) -osoitus, joka on ositettu keskuksen mukaan ja jossa käytetään satunnaismuuttujien lohkokokoja.

Trombolyysimenettely: Tutkimusryhmässä tPA (Alteplase) 25 mg i/v 2 tunnin aikana, jota seurasi 25 mg tPA-infuusio seuraavien 22 tunnin aikana. Trombolyyttisen hoidon päätyttyä fraktioimatonta hepariinia annetaan i/v aloitusannoksella 10 yksikköä/kg tunnissa. PTT:n tavoitearvo on 40C-50C. Kontrolliryhmälle annetaan vastaava määrä Ringerin liuosta. 24 tunnin kuluttua aloitetaan hepariini-infuusio, joka on samanlainen kuin tutkimusryhmälle kuvattu.

Molemmissa ryhmissä potilaan siirto hepariini-infuusiosta pienimolekyylipainoisten hepariinien käyttöön suoritetaan D-dimeeritason normalisoitumisen jälkeen.

Tilastollinen analyysi: Primaaritietojen analyysi perustuu hoitotarkoituksen (ITT) analyysiin.

Tiedot analysoidaan myös modifioidulla ITT-lähestymistavalla (mITT). Tähän analyysiin sisällytetään vain potilaat, joilla on todisteita epätyypillisestä akuutista hengitysvaikeusoireyhtymästä (mikrovaskulaarinen COVID-19 Lung Vessels Obstructive Thromboinflammatorinen oireyhtymä (MicroCLOTS).

Alaryhmäanalyysi: Joitakin ennalta määritettyjä alaryhmien analyyseja suoritetaan:

1. Potilaat, joiden P/F <200 mmHg>100 mmHg;
2. Potilaat, joiden P/F <100 mmHg;
3. Potilasryhmä 65+;
4. Alle 65-vuotiaat potilaat. Välianalyysit: Välianalyysejä ei tehdä