Impacto do tratamento com ativador de plasminogênio tecidual (tPA) para uma síndrome de dificuldade respiratória aguda atípica (COVID-19) (AtTAC)

A pandemia de COVID 19 é um sério desafio para a comunidade médica internacional. Há falta de conhecimento sobre a natureza e o caráter da lesão pulmonar causada por esse tipo de infecção. No início, a lesão pulmonar associada à COVID foi considerada como SDRA típica, portanto, os tratamentos respiratórios e não respiratórios foram administrados de acordo com os princípios gerais para esse tipo de doença. Existe a hipótese de que em indivíduos predispostos, o dano viral alveolar seja acompanhado por uma reação inflamatória e por trombose pulmonar microvascular. Essa síndrome tromboinflamatória endotelial progressiva também pode envolver o leito microvascular do cérebro e outros órgãos vitais, levando à falência de múltiplos órgãos e à morte. A compreensão do papel crucial da microtrombose na gênese do SARS-2-CoV levou ao uso generalizado de anticoagulantes. Além disso, há evidências sobre um possível benefício da trombólise em pacientes com doença pulmonar grave por COVID-19. Por exemplo, alguns investigadores relataram cerca de três pacientes com lesão pulmonar por COVID 19 tratados com alteplase (tPA). Os autores observaram mudanças positivas na relação P/F em 3/3 pacientes, mesmo que em dois desses pacientes as mudanças durassem um curto período. Outros investigadores relataram sobre as melhorias na ventilação alveolar, oxigenação arterial e diminuição do suporte vasopressor em 4 pacientes com SARS-2CoV após trombólise. Resultados encorajadores foram obtidos também por outra equipe em uma série de casos de 5 pacientes que receberam alteplase. Assim, há evidências sugerindo que a terapia trombolítica pode ser benéfica quando comparada ao tratamento padrão em pacientes com SARS-CoV-2 e insuficiência respiratória grave. Essa hipótese é baseada em um conceito fisiopatológico bem estabelecido da ocorrência de dano pulmonar como resultado de microtrombose dos vasos pulmonares. Portanto, parece crucial realizar um ensaio clínico randomizado para testar a eficácia desse tratamento.

Objetivo: Estabelecer se o tratamento com ativador de plasminogênio (tPA) melhora a relação P/F (PaO2/FiO2) da ventilação alveolar será calculada a cada 6 horas durante os primeiros 3 dias após o término do procedimento de trombólise em pacientes com Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo Atípico (Síndrome do Desconforto Respiratório Atípico Síndrome Tromboinflamatória Obstrutiva dos Vasos Pulmonares COVID-19 (MicroCLOTS).

Métodos: Assistentes de pesquisa e/ou clínicos examinam todos os pacientes em ventilação mecânica para elegibilidade. Os pacientes que satisfazem todos os Critérios de Inclusão e Exclusão são classificados como 'Elegíveis'. Com o consentimento informado de um tomador de decisão substituto ou sob a decisão do Concilium de três médicos independentes, os pacientes elegíveis são 'Inscritos' no estudo. Pacientes elegíveis se qualificam para randomização para um dos 2 grupos: com ou sem terapia trombolítica. Em resumo, os pacientes são consentidos e inscritos antes da randomização. Para inscrever ou randomizar pacientes elegíveis, os coordenadores de pesquisa obtêm consentimento informado e acessam o sistema automatizado baseado na Web por meio do programa baseado na Internet (disponível 24 horas por dia). Cada centro participante tem um cronograma de randomização gerado por computador separado, com atribuição de 1:1 (controle para intervenção), estratificado por centro e usando tamanhos de bloco variáveis ​​aleatórios.

O procedimento de trombólise: No grupo de estudo, tPA (Alteplase) 25 mg i/v durante 2 horas, seguido por uma infusão de 25 mg de tPA durante as 22 horas subsequentes. Após o término da terapia trombolítica, é administrada heparina não fracionada i/v na dose inicial de 10 unidades/kg por hora. O valor alvo do PTT é 40C-50C. No grupo controle, é administrada uma quantidade equivalente de solução de Ringer. Após 24 horas, inicia-se a infusão de heparina, semelhante à descrita para o grupo de estudo.

Em ambos os grupos, a transferência do paciente da infusão de heparina para a introdução de heparinas de baixo peso molecular é realizada após a normalização do nível do dímero D.

Análise estatística: A análise de dados primários será baseada na análise de intenção de tratar (ITT).

Os dados serão analisados ​​também em uma abordagem ITT modificada (mITT). Serão incluídos nesta análise apenas os pacientes com evidência de uma Síndrome do Desconforto Respiratório Atípico Agudo (Síndrome Tromboinflamatória Obstrutiva dos Vasos Pulmonares COVID-19 Microvascular (MicroCLOTS).

Análise de subgrupos: Algumas análises de subgrupos pré-definidas serão realizadas:

1. Pacientes com P/F <200 mmHg>100 mmHg;
2. Pacientes com P/F <100 mmHg;
3. Grupo de pacientes 65+;
4. Pacientes com menos de 65 anos. Análises provisórias: Não serão realizadas análises provisórias