Auswirkungen der Behandlung mit Gewebe-Plasminogen-Aktivator (tPA) auf ein atypisches akutes Atemnotsyndrom (COVID-19) (AtTAC)

Die COVID-19-Pandemie ist eine ernsthafte Herausforderung für die internationale medizinische Gemeinschaft. Es gibt einen Mangel an Wissen über die Natur und den Charakter der Lungenschädigung, die durch diese Art von Infektion verursacht wird. Zu Beginn galt eine COVID-assoziierte Lungenschädigung als typisches ARDS, daher wurden respiratorische und nicht-respiratorische Behandlungen gemäß den allgemeinen Grundsätzen für diese Art von Krankheit durchgeführt. Es gibt die Hypothese, dass bei prädisponierten Personen auf eine alveoläre Virusschädigung eine Entzündungsreaktion und eine mikrovaskuläre Lungenthrombose folgen. Dieses fortschreitende endotheliale thromboinflammatorische Syndrom kann auch das mikrovaskuläre Bett des Gehirns und andere lebenswichtige Organe betreffen, was zu multiplem Organversagen und Tod führen kann. Das Verständnis der entscheidenden Rolle der Mikrothrombose bei der Entstehung von SARS-2-CoV führte zu einem weit verbreiteten Einsatz von Antikoagulanzien. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf einen möglichen Nutzen der Thrombolyse bei Patienten mit schwerer COVID-19-Lungenerkrankung. Einige Forscher berichteten beispielsweise von drei Patienten mit COVID-19-Lungenverletzung, die mit Alteplase (tPA) behandelt wurden. Die Autoren beobachteten positive Veränderungen des P/F-Verhältnisses bei 3/3 Patienten, selbst wenn die Veränderungen bei zwei dieser Patienten nur kurze Zeit anhielten. Ein weiterer Forscher berichtete über die Verbesserungen der alveolären Ventilation, der arteriellen Oxygenierung und der Abnahme der vasopressorischen Unterstützung bei 4 Patienten mit SARS-2CoV nach Thrombolyse. Ermutigende Ergebnisse wurden auch von einem anderen Team in einer Fallserie von 5 Patienten erzielt, die Alteplase erhielten. Daher gibt es Hinweise darauf, dass eine thrombolytische Therapie bei Patienten mit SARS-CoV-2 und schwerer Ateminsuffizienz im Vergleich zur Standardbehandlung von Vorteil sein kann. Diese Hypothese basiert auf einem etablierten pathophysiologischen Konzept des Auftretens von Lungenschäden als Folge von Mikrothrombosen der Lungengefäße. Daher erscheint es entscheidend, eine randomisierte klinische Studie durchzuführen, um die Wirksamkeit dieser Behandlung zu testen.

Ziel: Um festzustellen, ob die Behandlung mit Plasminogenaktivator (tPA) das P/F-Verhältnis (PaO2/FiO2) der alveolären Ventilation verbessert, wird alle 6 Stunden während der ersten 3 Tage nach dem Ende des Thrombolyseverfahrens bei Patienten mit einem atypischen akuten Atemnotsyndrom (mikrovaskuläres Distress-Syndrom) berechnet COVID-19 Obstruktives thromboinflammatorisches Syndrom der Lungengefäße (MicroCLOTS).

Methoden: Forschungsassistenten und/oder Kliniker prüfen alle mechanisch beatmeten Patienten auf Eignung. Patienten, die alle Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden als „geeignet“ eingestuft. Mit informierter Zustimmung eines Ersatzentscheidungsträgers oder gemäß der Entscheidung des Conciliums von drei unabhängigen Ärzten werden geeignete Patienten in die Studie „eingeschrieben“. Geeignete Patienten qualifizieren sich für eine Randomisierung in eine der 2 Gruppen: mit oder ohne thrombolytische Therapie. Zusammenfassend wird gesagt, dass die Patienten vor der Randomisierung eingewilligt und aufgenommen wurden. Um berechtigte Patienten aufzunehmen oder zu randomisieren, holen die Forschungskoordinatoren eine Einverständniserklärung ein und greifen über das internetbasierte Programm (rund um die Uhr verfügbar) auf das automatisierte webbasierte System zu. Jedes teilnehmende Zentrum hat einen separaten computergenerierten Randomisierungsplan mit 1:1-Zuweisung (Kontrolle zu Intervention), stratifiziert nach Zentrum und unter Verwendung von zufälligen variablen Blockgrößen.

Das Thrombolyseverfahren: In der Studiengruppe tPA (Alteplase) 25 mg i/v über 2 Stunden, gefolgt von einer 25 mg tPA-Infusion über die folgenden 22 Stunden. Nach Beendigung der thrombolytischen Therapie wird unfraktioniertes Heparin i/v mit einer Anfangsdosis von 10 Einheiten / kg pro Stunde verabreicht. Der Zielwert von PTT ist 40C-50C. In der Kontrollgruppe wird eine äquivalente Menge Ringer-Lösung verabreicht. Nach 24 Stunden wird mit der Heparin-Infusion begonnen, ähnlich wie für die Studiengruppe beschrieben.

In beiden Gruppen erfolgt die Umstellung der Patienten von der Heparininfusion auf die Gabe von niedermolekularen Heparinen nach Normalisierung des D-Dimer-Spiegels.

Statistische Analyse: Die Primärdatenanalyse basiert auf der Intention-to-treat (ITT)-Analyse.

Die Daten werden auch nach einem modifizierten ITT-Ansatz (mITT) analysiert. In diese Analyse werden nur Patienten mit Anzeichen eines atypischen akuten Atemnotsyndroms (Microvascular COVID-19 Lung Vessels Obstructive Thromboinflammatory Syndrome (MicroCLOTS)) aufgenommen.

Untergruppenanalyse: Einige vordefinierte Untergruppenanalysen werden durchgeführt:

1. Patienten mit P/F <200 mmHg>100 mmHg;
2. Patienten mit P/F <100 mmHg;
3. Patientengruppe 65+;
4. Patienten unter 65 Jahren. Zwischenanalysen: Zwischenanalysen werden nicht durchgeführt