Impact du traitement par l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) pour un syndrome de détresse respiratoire aiguë atypique (COVID-19) (AtTAC)

La pandémie de COVID 19 est un défi sérieux pour la communauté médicale internationale. On manque de connaissances sur la nature et le caractère des lésions pulmonaires causées par ce type d'infection. Au début, les lésions pulmonaires associées au COVID étaient considérées comme un SDRA typique, c'est pourquoi les traitements respiratoires et non respiratoires étaient administrés selon les principes généraux de ce type de maladie. Il existe une hypothèse selon laquelle chez les individus prédisposés, les lésions virales alvéolaires sont suivies d'une réaction inflammatoire et d'une thrombose pulmonaire microvasculaire. Ce syndrome thrombo-inflammatoire endothélial progressif peut également impliquer le lit microvasculaire du cerveau et d'autres organes vitaux, entraînant une défaillance multiviscérale et la mort. La compréhension du rôle crucial de la microthrombose dans la genèse du SRAS-2-CoV a conduit à une utilisation généralisée des anticoagulants. De plus, il existe des preuves d'un bénéfice possible de la thrombolyse chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire COVID-19 sévère. Par exemple, certains enquêteurs ont signalé environ trois patients atteints de lésions pulmonaires COVID 19 traités avec de l'alteplase (tPA). Les auteurs ont observé des changements positifs du rapport P/F chez 3/3 des patients, même si chez deux de ces patients, les changements ont duré pendant une courte période. Un autre chercheur a fait état des améliorations de la ventilation alvéolaire, de l'oxygénation artérielle et de la diminution du soutien des vasopresseurs chez 4 patients atteints du SRAS-2CoV après thrombolyse. Des résultats encourageants ont également été obtenus par une autre équipe dans une série de cas de 5 patients ayant reçu de l'altéplase. Ainsi, il existe des preuves suggérant que la thérapie thrombolytique peut être bénéfique par rapport aux soins standard chez les patients atteints du SRAS-CoV-2 et d'insuffisance respiratoire sévère. Cette hypothèse est basée sur un concept physiopathologique bien établi de la survenue de lésions pulmonaires à la suite d'une microthrombose des vaisseaux pulmonaires. Il apparaît donc crucial de mener un essai clinique randomisé pour tester l'efficacité de ce traitement.

Objectif : Établir si le traitement par l'activateur du plasminogène (tPA) améliore la ventilation alvéolaire Le rapport P/F (PaO2/FiO2) sera calculé toutes les 6 heures pendant les 3 premiers jours suivant la fin de la procédure de thrombolyse chez les patients atteints d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë atypique (détresse microvasculaire). COVID-19 Syndrome thrombo-inflammatoire obstructif des vaisseaux pulmonaires (MicroCLOTS).

Méthodes : Les assistants de recherche et/ou les cliniciens sélectionnent tous les patients ventilés mécaniquement pour l'éligibilité. Les patients satisfaisant à tous les critères d'inclusion et d'exclusion sont classés comme « éligibles ». Avec le consentement éclairé d'un mandataire spécial ou sous la décision du Concilium de trois médecins indépendants, les patients éligibles sont « enrôlés » dans l'étude. Les patients éligibles sont éligibles pour la randomisation dans l'un des 2 groupes : avec ou sans traitement thrombolytique. En résumé, les patients sont consentants et inscrits avant la randomisation. Pour inscrire ou randomiser les patients éligibles, les coordinateurs de recherche obtiennent un consentement éclairé et accèdent au système automatisé basé sur le Web via un programme basé sur Internet (disponible 24 heures sur 24). Chaque centre participant a un calendrier de randomisation généré par ordinateur séparé, avec une affectation 1: 1 (contrôle à intervention), stratifié par centre et utilisant des tailles de blocs variables aléatoires.

La procédure de thrombolyse : dans le groupe d'étude, tPA (Alteplase) 25 mg i/v pendant 2 heures, suivi d'une perfusion de 25 mg de tPA pendant les 22 heures suivantes. Après la fin du traitement thrombolytique, l'héparine non fractionnée est administrée i/v à une dose initiale de 10 unités/kg par heure. La valeur cible du PTT est de 40C-50C. Dans le groupe témoin, une quantité équivalente de solution de Ringer est administrée. Après 24 heures, la perfusion d'héparine commence, similaire à celle décrite pour le groupe d'étude.

Dans les deux groupes, le transfert du patient de la perfusion d'héparine à l'introduction d'héparines de bas poids moléculaire est effectué après normalisation du taux de D-dimères.

Analyse statistique : l'analyse des données primaires sera basée sur l'analyse en intention de traiter (ITT).

Les données seront également analysées sur une approche ITT modifiée (mITT). Seront inclus dans cette analyse uniquement les patients présentant des signes de syndrome de détresse respiratoire aiguë atypique (syndrome thrombo-inflammatoire obstructif des vaisseaux pulmonaires COVID-19 microvasculaire (MicroCLOTS).

Analyse des sous-groupes : certaines analyses de sous-groupes prédéfinis seront effectuées :

1. Patients avec P/F <200 mmHg>100 mmHg ;
2. Patients avec P/F <100 mmHg ;
3. Groupe de patients de 65 ans et plus ;
4. Patients de moins de 65 ans. Analyses intermédiaires : les analyses intermédiaires ne seront pas effectuées