Влияние тканевого активатора плазминогена (tPA) на лечение атипичного острого респираторного дистресс-синдрома (COVID-19) (AtTAC)

Пандемия COVID-19 является серьезным вызовом для международного медицинского сообщества. Отсутствуют знания о природе и характере поражения легких, вызванного этим видом инфекции. Вначале повреждение легких, связанное с COVID, считалось типичным ОРДС, поэтому респираторное и нереспираторное лечение проводилось в соответствии с общими принципами для этого вида заболевания. Существует гипотеза, что у предрасположенных лиц альвеолярное вирусное поражение сопровождается воспалительной реакцией и тромбозом микрососудов легких. Этот прогрессирующий эндотелиальный тромбовоспалительный синдром может также поражать микрососудистое русло головного мозга и других жизненно важных органов, приводя к полиорганной недостаточности и смерти. Понимание решающей роли микротромбоза в генезе SARS-2-CoV привело к широкому использованию антикоагулянтов. Более того, есть данные о возможной пользе тромболизиса у пациентов с тяжелым заболеванием легких, вызванным COVID-19. Например, некоторые исследователи сообщили о трех пациентах с повреждением легких COVID-19, получавших альтеплазу (tPA). Авторы наблюдали положительные изменения соотношения P/F у 3/3 пациентов, даже если у двух из этих пациентов изменения сохранялись в течение короткого периода времени. Другие исследователи сообщили об улучшении альвеолярной вентиляции, артериальной оксигенации и снижении вазопрессорной поддержки у 4 пациентов с SARS-2CoV после тромболизиса. Обнадеживающие результаты были получены и другой командой в серии случаев из 5 пациентов, получавших альтеплазу. Таким образом, есть данные, свидетельствующие о том, что тромболитическая терапия может быть полезной по сравнению со стандартной терапией у пациентов с SARS-CoV-2 и тяжелой дыхательной недостаточностью. Эта гипотеза основана на устоявшейся патофизиологической концепции возникновения легочных повреждений в результате микротромбоза легочных сосудов. Следовательно, представляется крайне важным провести рандомизированное клиническое исследование для проверки эффективности этого лечения.

Цель: установить, улучшает ли лечение активатором плазминогена (tPA) альвеолярную вентиляцию, соотношение P/F (PaO2/FiO2) будет рассчитываться каждые 6 часов в течение первых 3 дней после окончания процедуры тромболизиса у пациентов с атипичным острым респираторным дистресс-синдромом (микроваскулярным дистресс-синдромом). COVID-19 Обструктивный тромбовоспалительный синдром сосудов легких (MicroCLOTS).

Методы. Ассистенты-исследователи и/или клиницисты проводят скрининг всех пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, на соответствие требованиям. Пациенты, удовлетворяющие всем критериям включения и исключения, классифицируются как «подходящие». С информированного согласия замещающего лица, принимающего решения, или по решению консилиума из трех независимых врачей пациенты, соответствующие критериям, «зачисляются» в исследование. Подходящие пациенты Подходят для рандомизации в одну из 2 групп: с тромболитической терапией или без нее. Таким образом, пациенты получают согласие и зачисляются до рандомизации. Для включения или рандомизации подходящих пациентов координаторы исследований получают информированное согласие и получают доступ к автоматизированной сетевой системе через интернет-программу (доступно 24 часа в сутки). Каждый участвующий центр имеет отдельный сгенерированный компьютером график рандомизации с распределением 1:1 (контроль к вмешательству), стратифицированным по центрам и с использованием случайных переменных размеров блоков.

Процедура тромболизиса: в исследуемой группе tPA (Алтеплаза) 25 мг в/в в течение 2 часов с последующей инфузией 25 мг tPA в течение последующих 22 часов. После окончания тромболитической терапии в/в вводят нефракционированный гепарин в начальной дозе 10 ЕД/кг в час. Целевое значение PTT составляет 40-50°С. В контрольной группе вводят эквивалентное количество раствора Рингера. Через 24 часа начинают инфузию гепарина, аналогично описанной для исследуемой группы.

В обеих группах перевод больных с инфузии гепарина на введение низкомолекулярных гепаринов осуществляется после нормализации уровня D-димера.

Статистический анализ: анализ первичных данных будет основываться на анализе намерения лечить (ITT).

Данные будут также проанализированы с использованием модифицированного ITT-подхода (mITT). В этот анализ будут включены только пациенты с признаками атипичного острого респираторного дистресс-синдрома (микроваскулярный обструктивный тромбовоспалительный синдром легочных сосудов COVID-19 (MicroCLOTS).

Анализ подгрупп: будет выполнен некоторый предопределенный анализ подгрупп:

1. Пациенты с P/F <200 мм рт.ст.>100 мм рт.ст.;
2. Пациенты с P/F <100 мм рт.ст.;
3. Группа пациентов 65+;
4. Больные до 65 лет. Промежуточные анализы: Промежуточные анализы выполняться не будут.