Vliv léčby aktivátorem tkáňového plazminogenu (tPA) u atypického syndromu akutní respirační tísně (COVID-19) (AtTAC)

Pandemie COVID 19 je vážnou výzvou pro mezinárodní lékařskou komunitu. Existuje nedostatek znalostí o povaze a charakteru poškození plic způsobeného tímto druhem infekce. Zpočátku bylo poranění plic spojené s COVID považováno za typické ARDS, a proto byly respirační a nerespirační léčby poskytovány podle obecných zásad pro tento druh onemocnění. Existuje hypotéza, že u predisponovaných jedinců je alveolární virové poškození následováno zánětlivou reakcí a mikrovaskulární plicní trombózou. Tento progresivní endoteliální trombozánětlivý syndrom může také zahrnovat mikrovaskulární řečiště mozku a další životně důležité orgány, což vede k selhání více orgánů a smrti. Pochopení zásadní role mikrotrombózy v genezi SARS-2-CoV vedlo k širokému použití antikoagulancií. Navíc existují důkazy o možném přínosu trombolýzy u pacientů se závažným onemocněním plic COVID-19. Například někteří vyšetřovatelé informovali o třech pacientech s poškozením plic COVID 19 léčených alteplázou (tPA). Autoři sledovali pozitivní změny v poměru P/F u 3/3 pacientů, i když u dvou z těchto pacientů změny trvaly krátkou dobu. Další výzkumníci informovali o zlepšení alveolární ventilace, arteriální oxygenace a snížení podpory vasopresoru u 4 pacientů se SARS-2CoV po trombolýze. Povzbudivé výsledky přinesl i další tým v kazuistice 5 pacientů, kteří dostávali alteplázu. Existují tedy důkazy naznačující, že trombolytická terapie může být prospěšná ve srovnání se standardní péčí u pacientů se SARS-CoV-2 a těžkým respiračním selháním. Tato hypotéza vychází z dobře zavedené patofyziologické koncepce vzniku plicního poškození v důsledku mikrotrombózy plicních cév. Zdá se tedy zásadní provést randomizovanou klinickou studii, která by otestovala účinnost této léčby.

Cíl: Zjistit, zda léčba aktivátorem plazminogenu (tPA) zlepšuje alveolární ventilaci Poměr P/F (PaO2/FiO2) bude vypočítán každých 6 hodin během prvních 3 dnů po ukončení postupu trombolýzy u pacientů se syndromem atypické akutní respirační tísně (mikrovaskulární COVID-19 Obstrukční trombozánětlivý syndrom plicních cév (MicroCLOTS).

Metody: Výzkumní asistenti a/nebo klinik prověřují způsobilost všech mechanicky ventilovaných pacientů. Pacienti splňující všechna kritéria pro zařazení a vyloučení jsou klasifikováni jako „způsobilí“. S informovaným souhlasem zástupce s rozhodovací pravomocí nebo na základě rozhodnutí tří nezávislých lékařů Concilium jsou způsobilí pacienti „zařazeni“ do studie. Vhodní pacienti Kvalifikují se pro randomizaci do jedné ze 2 skupin: s trombolytickou terapií nebo bez ní. Stručně řečeno, pacienti jsou před Randomizací schváleni a zaregistrováni. Pro zařazení nebo randomizaci způsobilých pacientů získají koordinátoři výzkumu informovaný souhlas a přistupují k automatizovanému webovému systému prostřednictvím internetového programu (dostupného 24 hodin denně). Každé zúčastněné centrum má samostatný počítačově generovaný randomizační plán s přiřazením 1:1 (kontrola k intervenci), stratifikovaný podle centra a pomocí náhodných proměnných velikostí bloků.

Postup trombolýzy: Ve studijní skupině tPA (Alteplase) 25 mg i/v po dobu 2 hodin, následovaná infuzí 25 mg tPA během následujících 22 hodin. Po ukončení trombolytické terapie se podává nefrakcionovaný heparin i/v v počáteční dávce 10 jednotek/kg za hodinu. Cílová hodnota PTT je 40C-50C. V kontrolní skupině se podává ekvivalentní množství Ringerova roztoku. Po 24 hodinách se zahájí infuze heparinu, podobně jako u studijní skupiny.

V obou skupinách je přechod pacienta z infuze heparinu na zavedení nízkomolekulárních heparinů proveden po normalizaci hladiny D-dimerů.

Statistická analýza: Primární analýza dat bude založena na analýze záměru léčit (ITT).

Data budou analyzována také na modifikovaném přístupu ITT (mITT). Do této analýzy budou zahrnuti pouze pacienti s prokázaným syndromem atypické akutní respirační tísně (Microvascular COVID-19 Lung Vessels Obstructive ThromboInflamme Syndrome (MicroCLOTS).

Analýza podskupin: Budou provedeny některé předdefinované analýzy podskupin:

1. Pacienti s P/F <200 mmHg>100 mmHg;
2. Pacienti s P/F <100 mmHg;
3. skupina pacientů 65+;
4. Pacienti do 65 let. Průběžné analýzy: Průběžné analýzy nebudou prováděny