Impacto del tratamiento con activador tisular del plasminógeno (tPA) para el síndrome de dificultad respiratoria aguda atípica (COVID-19) (AtTAC)

La pandemia de COVID 19 es un serio desafío para la comunidad médica internacional. Existe una falta de conocimiento sobre la naturaleza y el carácter de la lesión pulmonar causada por este tipo de infección. Al principio, la lesión pulmonar asociada a COVID se consideró como SDRA típico, por lo que los tratamientos respiratorios y no respiratorios se administraron de acuerdo con los principios generales para este tipo de enfermedad. Existe la hipótesis de que en individuos predispuestos, el daño viral alveolar es seguido por una reacción inflamatoria y por trombosis pulmonar microvascular. Este síndrome tromboinflamatorio endotelial progresivo también puede afectar el lecho microvascular del cerebro y otros órganos vitales, lo que lleva a una falla multiorgánica y muerte. Comprender el papel crucial de la microtrombosis en la génesis del SARS-2-CoV condujo a un uso generalizado de anticoagulantes. Además, existe evidencia sobre un posible beneficio de la trombólisis en pacientes con enfermedad pulmonar grave por COVID-19. Por ejemplo, algunos investigadores informaron acerca de tres pacientes con lesión pulmonar por COVID 19 tratados con alteplasa (tPA). Los autores observaron cambios positivos en la relación P/F en 3/3 de los pacientes, incluso si en dos de estos pacientes los cambios duraron poco tiempo. Otros investigadores informaron sobre las mejoras en la ventilación alveolar, la oxigenación arterial y la disminución del soporte vasopresor en 4 pacientes con SARS-2CoV después de la trombólisis. Otro equipo también obtuvo resultados alentadores en una serie de casos de 5 pacientes que recibieron alteplasa. Por lo tanto, hay evidencia que sugiere que la terapia trombolítica puede ser beneficiosa en comparación con la atención estándar en pacientes con SARS-CoV-2 e insuficiencia respiratoria grave. Esta hipótesis se basa en un concepto fisiopatológico bien establecido de la aparición de daño pulmonar como resultado de microtrombosis de los vasos pulmonares. Por lo tanto, parece crucial realizar un ensayo clínico aleatorizado para probar la efectividad de este tratamiento.

Objetivo: Establecer si el tratamiento con activador del plasminógeno (tPA) mejora la ventilación alveolar. La relación P/F (PaO2/FiO2) se calculará cada 6 horas durante los primeros 3 días después del final del procedimiento de trombólisis en pacientes con Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda Atípica (Microvascular). Síndrome tromboinflamatorio obstructivo de los vasos pulmonares (MicroCLOTS) por COVID-19.

Métodos: Los asistentes de investigación y/o el médico evalúan la elegibilidad de todos los pacientes con ventilación mecánica. Los pacientes que cumplen todos los criterios de inclusión y exclusión se clasifican como "elegibles". Con el consentimiento informado de un tomador de decisiones sustituto o bajo la decisión del Concilium de tres médicos independientes, los pacientes elegibles se 'inscriben' en el estudio. Los pacientes elegibles califican para la aleatorización a uno de los 2 grupos: con o sin terapia trombolítica. En resumen, los pacientes reciben su consentimiento y se inscriben antes de la aleatorización. Para inscribir o aleatorizar a los pacientes elegibles, los coordinadores de investigación obtienen el consentimiento informado y acceden al sistema automatizado basado en la web a través del programa basado en Internet (disponible las 24 horas del día). Cada centro participante tiene un cronograma de aleatorización generado por computadora separado, con asignación 1:1 (control a intervención), estratificado por centro y utilizando tamaños de bloque de variables aleatorias.

El procedimiento de trombólisis: En el grupo de estudio, tPA (Alteplase) 25 mg i/v durante 2 horas, seguido de una infusión de 25 mg de tPA durante las siguientes 22 horas. Una vez finalizada la terapia trombolítica, se administra heparina no fraccionada i/v a una dosis inicial de 10 unidades/kg por hora. El valor objetivo de PTT es 40C-50C. En el grupo de control, se administra una cantidad equivalente de solución de Ringer. Luego de 24 horas se inicia la infusión de heparina, similar a lo descrito para el grupo de estudio.

En ambos grupos, la transferencia del paciente de la infusión de heparina a la introducción de heparinas de bajo peso molecular se realiza después de la normalización del nivel de dímero D.

Análisis estadístico: El análisis de datos primarios se basará en el análisis por intención de tratar (ITT).

Los datos se analizarán también en un enfoque ITT modificado (mITT). Se incluirán en este análisis solo los pacientes con evidencia de un Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda Atípica (Síndrome Tromboinflamatorio Obstructivo de los Vasos Pulmonares Microvascular COVID-19 (MicroCLOTS).

Análisis de subgrupos: Se realizarán algunos análisis de subgrupos predefinidos:

1. Pacientes con P/F <200 mmHg>100 mmHg;
2. Pacientes con P/F <100 mmHg;
3. Grupo de pacientes mayores de 65 años;
4. Pacientes menores de 65 años. Análisis intermedios: no se realizarán análisis intermedios