Studie van 9 maanden om de werkzaamheid van ofatumumab op microglia te beoordelen bij patiënten met recidiverende vormen van multiple sclerose

Opzet: Dit is een open-label, observationeel, prospectief vervolgonderzoek van 9 maanden om de werkzaamheid van ofatumumab op microglia-pathologie bij patiënten met MS te beoordelen, gemeten aan de hand van veranderingen in microgliale activering in de laesie en niet-laesie, normaal verschijnende witte stof, corticale en subcorticale grijze stof en peri-plaquegebied van chronische laesies in de hersenen.

Eerste bezoek:

Tijdens het eerste bezoek krijgen proefpersonen de screeningvragenlijst (als dat nog niet telefonisch is gebeurd). Onderwerpen zullen het toestemmingsformulier bekijken en uiteindelijk ondertekenen. Ze krijgen een lichamelijk onderzoek, een klinische beoordeling en gestandaardiseerde vragenlijsten voor cognitieve testen en/of andere comorbiditeiten. Daarnaast zullen bloedmonsters worden genomen voor genotypeonderzoek, infectiescreening, volledig bloedbeeld en leverfunctietest.

Demografische onderzoeken, lichamelijk onderzoek en neurologische beoordelingen zullen worden uitgevoerd in het Partners MS Center, Brigham and Women's Hospital, 60 Fenwood Road, Boston, MA 02115.

Genotype testen:

Bloedmonster afgenomen tijdens het eerste screeningsbezoek zal worden gebruikt om genomisch DNA te verkrijgen voor genotypering voor polymorfisme binnen het TSPO-gen op chromosoom 22q13.2, met behulp van een Taqman-assay. Bindmiddelen met hoge affiniteit en gemiddelde affiniteit zullen in het onderzoek worden opgenomen, terwijl bindmiddelen met lage affiniteit van het onderzoek worden uitgesloten.

PET scannen:

Voor deze studie ondergaan alle proefpersonen vijf afzonderlijke bezoeken voor [F-18]PBR06 PET-scans, één bezoek voordat de behandeling met Ofatumumab wordt gestart (dag 0 baseline) en nog vier bezoeken op ongeveer 5, 28, 90 en 273 dagen na aanvang van de behandeling. Tijdens de PET-scanbezoeken ondergaan alle vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd een statische kwantitatieve serum hCG-zwangerschapstest en ondergaan alleen vrouwen met een negatieve test de radiofarmaceutische injectie. De radiotracers zullen volgens gestandaardiseerde procedures worden geproduceerd. Op het moment van beeldvorming worden de onderwerpen in het portaal van een PET/CT-camera met hoge resolutie geplaatst. De kop wordt uitgelijnd ten opzichte van de canthomeatale lijn met behulp van geprojecteerde laserlijnen waarvan de posities bekend zijn ten opzichte van de plakposities van de scanner. Er wordt een hoofdsteunapparaat gebruikt om hoofdbewegingen te minimaliseren. Dynamische gegevens over 120 minuten voor PET-kwantificering zullen worden verkregen, volgens eerder beschreven methoden voor de tracer.

MRI-scanning:

Alle proefpersonen ondergaan vijf 3T-hersen-MRI's met en zonder contrast, één vóór aanvang van de Ofatumumab-behandeling (dag 0 baseline) en nog eens vier op 5, 28, 90 en 273 dagen na aanvang van de behandeling. MRI-bezoeken kunnen binnen 2-3 dagen na elkaar voorafgaan aan of volgen op de PET-scanbezoeken. Alle vrouwen worden ondervraagd over hun zwangerschapsstatus, gebruik van anticonceptie en laatste menstruatie. Als een vrouw in de vruchtbare leeftijd is, zal ze een urine-zwangerschapstest ondergaan. Proefpersonen zullen tijdens alle bezoeken intraveneuze gadolinium-contrasttoediening ondergaan. Daarom zullen alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd voor dit onderzoek urine-zwangerschapstesten ondergaan.

Klinische vervolgbezoeken:

Proefpersonen komen binnen voor vijf klinische bezoeken, één bezoek vóór aanvang van de Ofatumumab-behandeling (dag 0 baseline) en nog vier bezoeken op 5, 28, 90 en 273 dagen na aanvang van de behandeling. Als de patiënt echter tijdens het screeningbezoek aan alle inclusiecriteria voldoet, kunnen de screening- en baselinebezoeken op dezelfde dag plaatsvinden. Tijdens deze bezoeken ondergaan de proefpersonen een lichamelijk onderzoek, een klinische beoordeling en een cognitieve beoordeling met behulp van de maatregelen die worden beschreven in sectie e van de onderzoeksprocedures. Er zal een bloedmonster worden afgenomen om de niveaus van sNfL, GFAP en andere serumbiomarkers te bepalen. Bezoeken zullen worden uitgevoerd onder toezicht van PI en andere board-gecertificeerde neurologen. Elke bijwerking die door de patiënt wordt gemeld of door de onderzoeker wordt waargenomen, wordt bij elk klinisch bezoek geregistreerd en beoordeeld.

Klinische gegevens:

De volgende niet-beeldvormende klinische gegevens worden verkregen:

Uitgebreide Disability Status Scale (EDSS), getimede wandeling van 25 voet (T25W), 9-gaats pintest (9HPT), viercomponenten MS Functional Composite (MSFC-4), Symbol-Digit Modality-test (SDMT), cognitieve en symptoomvragenlijsten , zichttesten, niveaus van serumbiomarkers.

Klinische veiligheidsbewaking:

De veiligheid wordt beoordeeld op 0, 3, 6 en 9 maanden van het onderzoek, waaronder:

• Zwangerschapstest: Alle vrouwen die zwanger kunnen worden, ondergaan een serumzwangerschapstest bij het screeningsbezoek en bij elk van de volgende geplande bezoeken aan het ziekenhuis. De onderzoeker zal bij elk bezoek ook de anticonceptiestatus van proefpersonen beoordelen.
• Elektrocardiogram (ECG): Er wordt een ECG gemaakt tijdens het screeningbezoek of op dag 0 van het klinische bezoek en aan het einde van het onderzoek.
• Routinelabs: bloedmonsters worden verzameld tijdens het screeningbezoek en op elk bezoektijdstip. Bloedmonsters worden beoordeeld op aantal rode bloedcellen, hemoglobine, hematocriet, bloedplaatjes, totaal aantal witte bloedcellen (WBC) en differentiële tellingen van WBC (neutrofielen, lymfocyten, basofielen, eosinofielen, monocyten) en op elektrolyten (Na, K, Cl, bicarbonaat, Ca, Mg, P), willekeurige glucose, totaal eiwit, bloedureumstikstof, albumine, alkalische fosfatase, ALT, AST, GGT, totaal bilirubine, geconjugeerd bilirubine, creatinine, amylase, C-reactief eiwit.
• Monsters voor totale IgM- en IgG-waarden bij baseline, 3, 6 en 9 maanden
• Dagboekoverzicht van de patiënt
• Maandelijks telefonisch interview

Medicijntoediening/dosering:

Aan het einde van het basisbezoek aan de kliniek zullen de proefpersonen door een van de onderzoekers worden geïnstrueerd over de juiste techniek voor medicijntoediening. De eerste injectie met ofatumumab wordt uitgevoerd onder begeleiding van een goed opgeleide zorgverlener in de klinische ruimte van het Partners MS Center.