9-monatige Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Ofatumumab auf Mikroglia bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose

Design: Dies ist eine unverblindete, beobachtende, prospektive Nachbeobachtungsstudie über 9 Monate zur Bewertung der Wirksamkeit von Ofatumumab auf die Mikroglia-Pathologie bei Patienten mit MS, gemessen anhand von Veränderungen der Mikroglia-Aktivierung im läsionalen und nicht läsionalen, normalen Bereich erscheinende weiße Substanz, kortikale und subkortikale graue Substanz und Peri-Plaque-Bereich chronischer Läsionen im Gehirn.

Erstbesuch:

Während des ersten Besuchs wird den Probanden der Screening-Fragebogen verabreicht (falls dies nicht bereits telefonisch erfolgt ist). Die Probanden werden die Einverständniserklärung überprüfen und schließlich unterschreiben. Sie werden einer körperlichen Untersuchung, einer klinischen Bewertung und standardisierten Fragebögen für kognitive Tests und/oder andere Komorbiditäten unterzogen. Darüber hinaus werden Blutproben für Genotyptests, Infektionsscreening, großes Blutbild und Leberfunktionstests entnommen.

Demografische, körperliche Untersuchungen und neurologische Beurteilungen werden im Partners MS Center, Brigham and Women's Hospital, 60 Fenwood Road, Boston, MA 02115, durchgeführt.

Genotyp-Tests:

Die beim ersten Screening-Besuch entnommene Blutprobe wird verwendet, um genomische DNA für die Genotypisierung auf Polymorphismus innerhalb des TSPO-Gens auf Chromosom 22q13.2 zu erhalten. unter Verwendung eines Taqman-Assays. Binder mit hoher und mittlerer Affinität werden in die Studie eingeschlossen, während Binder mit niedriger Affinität von der Studie ausgeschlossen werden.

PET-Scannen:

Für diese Studie werden alle Probanden fünf separaten Besuchen für [F-18]PBR06-PET-Scans unterzogen, einem Besuch vor Beginn der Ofatumumab-Behandlung (Tag 0 Baseline) und vier weiteren Besuchen etwa 5, 28, 90 und 273 Tage nach Beginn der Behandlung. Während der PET-Scan-Besuche werden alle weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter einem statistischen quantitativen Serum-hCG-Schwangerschaftstest unterzogen, und nur Frauen mit einem negativen Test werden der radiopharmazeutischen Injektion unterzogen. Die Radiotracer werden nach standardisierten Verfahren hergestellt. Zum Zeitpunkt der Bildgebung werden die Probanden in der Gantry einer hochauflösenden PET/CT-Kamera positioniert. Die Kopfausrichtung erfolgt relativ zur Kanthomeallinie unter Verwendung von projizierten Laserlinien, deren Positionen in Bezug auf die Schichtpositionen des Scanners bekannt sind. Eine Kopfstützvorrichtung wird verwendet, um Kopfbewegungen zu minimieren. Dynamische Daten über 120 Minuten für die PET-Quantifizierung werden gemäß den zuvor beschriebenen Verfahren für den Tracer erfasst.

MRT-Scan:

Alle Probanden werden fünf 3T-Gehirn-MRTs mit und ohne Kontrastmittel unterzogen, eine vor Beginn der Ofatumumab-Behandlung (Basislinie Tag 0) und vier weitere 5, 28, 90 und 273 Tage nach Beginn der Behandlung. MRT-Besuche können den PET-Scan-Besuchen innerhalb von 2-3 Tagen vorausgehen oder folgen. Alle Frauen werden nach ihrem Schwangerschaftsstatus, der Anwendung von Verhütungsmitteln und der letzten Monatsblutung befragt. Wenn eine Frau im gebärfähigen Alter ist, wird sie einem Urin-Schwangerschaftstest unterzogen. Die Probanden werden während aller Besuche einer intravenösen Gadolinium-Kontrastverabreichung unterzogen. Daher werden alle Frauen im gebärfähigen Alter für diese Studie einem Schwangerschaftstest im Urin unterzogen.

Klinische Nachuntersuchungen:

Die Probanden kommen zu fünf klinischen Besuchen, einem Besuch vor Beginn der Ofatumumab-Behandlung (Basislinie Tag 0) und vier weiteren Besuchen am 5., 28., 90. und 273. Tag nach Beginn der Behandlung. Wenn der Patient jedoch beim Screening-Besuch alle Einschlusskriterien erfüllt, können der Screening- und der Baseline-Besuch am selben Tag stattfinden. Während dieser Besuche werden die Probanden einer körperlichen Untersuchung, einer klinischen Bewertung und einer kognitiven Bewertung unterzogen, wobei die in Abschnitt e der Studienverfahren beschriebenen Maßnahmen angewendet werden. Es wird eine Blutprobe entnommen, um die Werte von sNfL, GFAP und anderen Serum-Biomarkern zu bestimmen. Die Besuche werden unter der Aufsicht von PI und anderen staatlich geprüften Neurologen durchgeführt. Alle unerwünschten Ereignisse, die vom Patienten gemeldet oder vom Prüfarzt beobachtet werden, werden aufgezeichnet und bei jedem klinischen Besuch überprüft.

Klinische Daten:

Die folgenden nicht bildgebenden, klinischen Daten werden erhalten:

Expanded Disability Status Scale (EDSS), Timed 25-feet walk (T25W), 9-Hole Peg Test (9HPT), Four-component MS Functional Composite (MSFC-4), Symbol-Digit Modality Test (SDMT), kognitive und Symptom-Fragebögen , Sehtest, Spiegel von Serum-Biomarkern.

Überwachung der klinischen Sicherheit:

Die Sicherheit wird nach 0, 3, 6 und 9 Monaten der Studie bewertet, einschließlich:

• Schwangerschaftstest: Alle Frauen im gebärfähigen Alter werden beim Screening-Besuch und bei jedem der folgenden geplanten Besuche im Krankenhaus einem Serum-Schwangerschaftstest unterzogen. Der Prüfarzt überprüft bei jedem Besuch auch den Verhütungsstatus der Probanden.
• Elektrokardiogramm (EKG): Ein EKG wird entweder beim Screening-Besuch oder am Tag 0 des klinischen Besuchs und am Ende der Studie durchgeführt.
• Routinelabore: Blutproben werden beim Screening-Besuch und zu jedem Besuchszeitpunkt entnommen. Blutproben werden auf die Anzahl der roten Blutkörperchen, Hämoglobin, Hämatokrit, Blutplättchen, die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) und die WBC-Differenzialzahl (Neutrophile, Lymphozyten, Basophile, Eosinophile, Monozyten) sowie auf Elektrolyte (Na, K, Cl, Bicarbonat, Ca, Mg, P), zufällige Glukose, Gesamtprotein, Blutharnstoffstickstoff, Albumin, alkalische Phosphatase, ALT, AST, GGT, Gesamtbilirubin, konjugiertes Bilirubin, Kreatinin, Amylase, , C-reaktives Protein.
• Proben für Gesamt-IgM- und IgG-Spiegel zu Studienbeginn, nach 3, 6 und 9 Monaten
• Rückblick auf das Patiententagebuch
• Monatliches Telefoninterview

Arzneimittelverabreichung/Dosierung:

Am Ende des Baseline-Klinikbesuchs werden die Probanden von einem der Prüfärzte in die richtige Technik der Arzneimittelverabreichung eingewiesen. Die erste Ofatumumab-Injektion wird unter Anleitung eines entsprechend geschulten medizinischen Fachpersonals im klinischen Bereich des Partners MS Center durchgeführt.