ICITRU: Ensaio Randomizado de Imunonutrição com L-citrulina em Pacientes Hospitalizados em Terapia Intensiva por Sepse ou Choque Séptico (ICITRU)
A imunonutrição em terapia intensiva ainda não demonstrou um efeito benéfico na falência de órgãos, na aquisição de infecções nosocomiais ou na mortalidade. Não corrigiu a imunossupressão adquirida em pacientes de terapia intensiva. Apesar dos inúmeros problemas metodológicos (uso de vários farmaconutrientes, conjunto muito heterogêneo de pacientes) e da ausência de dados clínicos, efeitos deletérios têm sido atribuídos à imunonutrição em terapia intensiva, principalmente em pacientes sépticos e pacientes em terapia intensiva . A arginina (ARG) é um aminoácido semi-essencial envolvido em muitos mecanismos imunológicos. É sintetizado em quantidade suficiente em condições normais, mas torna-se rapidamente insuficiente em condições catabólicas, como na sepse grave. A arginina não é apenas o precursor do monóxido de nitrogênio (NO), mas também um substrato essencial para inúmeras reações enzimáticas que participam da manutenção da homeostase imune, em particular da função dos linfócitos T. A depleção do meio celular na arginina induzirá uma anormalidade no metabolismo das células imunes responsável por uma disfunção dessas células (linfopenia ligada à apoptose precoce) e, assim, exporá os pacientes à falência de órgãos e infecções nosocomiais.
Verificou-se que a hipoargininemia em pacientes de terapia intensiva está associada à persistência de disfunção orgânica (escore SOFA), ocorrência de infecções nosocomiais e mortalidade. Além disso, foi demonstrado que nesses pacientes a administração enteral de ARG não foi deletéria e aumentou a síntese de ornitina, sugerindo um uso preferencial de ARG pela via das arginases, sem aumento significativo da argininemia ou efeito sobre as funções imunes. A L-citrulina (CIT), um precursor endógeno de ARG, constitui uma alternativa interessante para aumentar a disponibilidade de ARG. Dados recentes do patrocinador demonstram que a administração de CIT em terapia intensiva não é deletéria e reduz muito significativamente a mortalidade em um modelo animal de sepse, corrige a hipoargininemia, com dados convincentes sobre parâmetros imunológicos, como linfopenia, que está associada à mortalidade, disfunção orgânica e a ocorrência de infecções nosocomiais. A disponibilidade de ARG impacta diretamente o metabolismo mitocondrial dos linfócitos T e sua função. Nossa hipótese é, portanto, que a suplementação de CIT é mais eficaz do que a administração de ARG na correção da hipoargininemia, redução da disfunção linfocitária, correção da imunossupressão e disfunção orgânica em pacientes sépticos internados em terapia intensiva.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Estratégia :
Administração enteral de citrulina por 5 dias versus placebo isonitrogenado. A dosagem de aminoácidos e os parâmetros imunológicos (expressão monocítica de HLA-DR, MDSCs, citocinas/quimiocinas, número e fenótipo de linfócitos, apoptose e proliferação de linfócitos e função mitocondrial e repertório de linfócitos T) serão realizados apenas em pacientes incluídos em Rennes (60 pacientes ).
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Mathieu Lesouhaitier, MD
- Número de telefone: 0033299284321
- E-mail: mathieu.lesouhaitier@chu-rennes.fr
Estude backup de contato
- Nome: Jean-Marc Tadié, MD
- Número de telefone: 0033299284321
- E-mail: jean-marc.tadie@chu-rennes.fr
Locais de estudo
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Besançon, França, 25000
- Recrutamento
- Besançon University Hospital
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Contato:
- Gaël Piton, MD
- E-mail: gpiton@chu-besancon.fr
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Investigador principal:
- Gaël Piton, MD
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Le Mans, França, 72037
- Recrutamento
- Le Mans Hospital
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Contato:
- Christophe GUITTON, MD
- E-mail: cguitton@ch-lemans.fr
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Investigador principal:
- gpiton@chu-besancon.fr Guitton, MD
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Tours, França, 37044
- Recrutamento
- Tours University Hospital
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Contato:
- Charlotte Salmon-Gandonnière, MD
- E-mail: charlotte.salmon@univ-tours.fr
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Investigador principal:
- Charlotte Salmon, MD
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Bretagne
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Rennes, Bretagne, França, 35033
- Recrutamento
- Rennes University Hospital - Medical ICU
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Contato:
- Benoit Painvin, MD
- E-mail: benoit.painvin@chu-rennes.fr
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Investigador principal:
- Benoit Painvin, MD
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Rennes, Bretagne, França, 35033
- Rescindido
- Rennes University Hospital - Surgical ICU
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes sépticos de acordo com a definição de sepse e choque séptico publicada em 2016 (JAMA) e cujo uso é recomendado pela European Society of Intensive Care Medicine;
- Agressão inicial datada de menos de 4 dias antes da admissão na terapia intensiva (seleção de pacientes "comunitários"). O início da agressão será definido pelo aparecimento de sinais clínicos de infecção;
- Pacientes internados menos de 48 horas antes da admissão na terapia intensiva (seleção de pacientes sem desnutrição e imunossupressão adquirida no hospital)*;
- Pacientes sob ventilação mecânica invasiva com tempo ventilatório previsível > 2 dias **;
- Nutrição enteral exclusiva;
- Inscrição num regime de segurança social;
- Consentimento assinado pelo paciente, familiar ou representante legal ou inclusão em procedimento de emergência
Critérios de não inclusão:
- Gravidez em andamento;
- Obesidade mórbida (IMC > 40);
- Estado de imunossupressão definido por pelo menos um destes critérios: administração contínua de esteroides em qualquer dose por mais de um mês antes da internação, esteroides em altas doses (> 0,5 mg/kg/dia de metilprednisolona ou equivalente), radioterapia ou quimioterapia no ano anterior, comprovada deficiência humoral ou celular;
- Contra-indicação à nutrição enteral (recomendações SRLF 2016: "A nutrição enteral provavelmente não deve ser usada a montante de uma fístula digestiva de alto fluxo em casos de obstrução intestinal, isquemia do intestino delgado ou hemorragia digestiva. ativo (concordância forte) ");
- Participação em pesquisa de intervenção sobre um medicamento ou pesquisa de intervenção que possa afetar o sistema imunológico
Critério de exclusão:
- Instituição de terapia imunossupressora como quimioterapia, ciclofosfamida, corticoterapia em altas doses (> 0,5 mg/kg/dia).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo experimental
Administração enteral de citrulina por 5 dias.
L-citrulina (Protéocit®).
Esta forma comercial consiste apenas em L-citrulina.
Cada paciente receberá 10 gramas por dia em 2 doses (1 stick/ 12H = 5 gramas / 12H).
Esses bastões contêm um pó a ser ressuspenso em 50 mL de água para injeção (ppi) para 1 bastão.
Serão entregues em seringa de 50 mL permitindo a administração do produto por sonda nasogástrica.
A solução será preparada imediatamente antes da administração.
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Administração enteral de citrulina por 5 dias.
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Comparador de Placebo: Grupo de controle
Administração enteral de placebo isonitrogenado por 5 dias.
O placebo utilizado consistirá de uma mistura de 4 aminoácidos não essenciais.
5 g de L-citrulina fornecem 1,2 g de nitrogênio.
Para que a mistura seja isonitrogenada, cada um dos 4 aminoácidos precisará fornecer 0,3 g de nitrogênio.
A mistura será, portanto, constituída por 21,6% de alanina, 32,3% de aspartato, 18,2% de glicina e 27,9% de prolina para um total de 8,83 g de aminoácidos por saqueta.
2 administrações (2 bastões) diariamente durante 5 dias.
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Administração enteral de placebo isonitrogenado por 5 dias.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Pontuação SOFA
Prazo: Linha de base e dia 7 ou último escore SOFA conhecido se o paciente morreu ou deixou a terapia intensiva antes do dia 7.
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Escore SOFA para falência de órgãos (5 parâmetros variando de 0 a 4 cada)
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Linha de base e dia 7 ou último escore SOFA conhecido se o paciente morreu ou deixou a terapia intensiva antes do dia 7.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Infecções nosocomiais
Prazo: Desde a inclusão até o dia 28 no máximo
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Incidência de infecções nosocomiais durante a internação em terapia intensiva (máximo dia 28).
O diagnóstico de infecções nosocomiais será feito seguindo as definições de infecções hospitalares do CDC (Centers for Disease Control).
Um comitê independente de especialistas validará ou não as infecções.
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Desde a inclusão até o dia 28 no máximo
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Exposição a cada antibiótico
Prazo: Até o dia 28 no máximo
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Número de dias de exposição a cada antibiótico por 1000 dias de internação (máximo Dia 28)
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Até o dia 28 no máximo
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Mortalidade em terapia intensiva
Prazo: Até o dia 28 no máximo
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Mortalidade em terapia intensiva
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Até o dia 28 no máximo
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Mortalidade hospitalar
Prazo: Até o dia 28 no máximo
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Mortalidade hospitalar
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Até o dia 28 no máximo
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Número e fenótipos de linfócitos
Prazo: Dia 1, 3 e 7
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Número e fenótipos de linfócitos no Dia 1, Dia 3 e Dia 7
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Dia 1, 3 e 7
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Expressão monocítica de HLA-DR
Prazo: Dia 1, 3 e 7
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Expressão monocítica de HLA-DR (citometria de fluxo) no Dia 1, Dia 3 e Dia 7
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Dia 1, 3 e 7
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Número de células supressoras derivadas de mieloides
Prazo: Dia 1, 3 e 7
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Número de células supressoras derivadas de mieloides (citometria de fluxo) no Dia 1, Dia 3 e Dia 7
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Dia 1, 3 e 7
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Citocinas / quimiocinas plasmáticas
Prazo: Dia 1, 3 e 7
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Citocinas/quimiocinas plasmáticas (IL-6, IL-8, IL-10, IL-7, CXCL10, G-CSF, TNF-alfa, IFN-β) no Dia 1, Dia 3 e Dia 7
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Dia 1, 3 e 7
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Repertório
Prazo: Dia 1, 3 e 7
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Diversidade do repertório do T no Dia 1, Dia 3 e Dia 7
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Dia 1, 3 e 7
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Exaustão de linfócitos T
Prazo: Dia 1, 3 e 7
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Esgotamento de linfócitos T: medição da apoptose linfocítica e proliferação de linfócitos no Dia 1, Dia 3 e Dia 7
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Dia 1, 3 e 7
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Atividade mitocondrial
Prazo: Dia 1, 3 e 7
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Medição da atividade mitocondrial (medição do número de mitocôndrias e seu potencial de membrana, medição da expressão de Beclin1) no dia 1, dia 3 e dia 7
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Dia 1, 3 e 7
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Aminoácidos plasmáticos
Prazo: Dia 1, 3 e 7
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Aminoácidos plasmáticos (arginina e seus metabólitos (ornitina, glutamato, glutamina, citrulina, prolina) e triptofano/quinurenina) no Dia 1, Dia 3 e Dia 7
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Dia 1, 3 e 7
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Pontuação SOFA
Prazo: Dia 3 e Dia 5
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Pontuação SOFA para falência de órgãos no Dia 3 e Dia 5 (5 parâmetros variando de 0 a 4 cada)
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Dia 3 e Dia 5
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Duração da internação em terapia intensiva
Prazo: Até o dia 28 no máximo
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Duração da internação em terapia intensiva (dias), até o dia 28 máximo
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Até o dia 28 no máximo
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Duração da internação no hospital
Prazo: Até o dia 28 no máximo
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Permanência no hospital (dias), até o dia 28 no máximo
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Até o dia 28 no máximo
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Duração da ventilação mecânica
Prazo: Até o dia 28 no máximo
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Duração da ventilação mecânica (dias), até o dia 28 no máximo.
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Até o dia 28 no máximo
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 35RC19_9778_ICITRU
- 2020-A01804-35 (Outro identificador: ID RCB)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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