Een mechanistische studie van GSK3228836 met Fine Needle Aspiration (FNA) bij deelnemers met chronische hepatitis B (B-Fine)

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten ten minste 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Deelnemers met een gedocumenteerde chronische HBV-infectie >=6 maanden voorafgaand aan de screening en die momenteel stabiele nucleos(t)ide-analoge therapie krijgen, gedefinieerd als geen wijzigingen in hun nucleos(t)ide-regime vanaf ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening en zonder geplande veranderingen in het stabiele regime tijdens de duur van het onderzoek.
• Plasma- of serum-HBsAg-concentratie >100 IE/ml
• Plasma- of serum-HBV-DNA-concentratie moet adequaat worden onderdrukt, gedefinieerd als plasma- of serum-HBV-DNA
• HBeAg-negatief
• ALT kleiner dan of gelijk aan (
• Geen geslachtsbeperking.

• Een mannelijke deelnemer komt in aanmerking om deel te nemen als hij akkoord gaat met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis studiebehandeling i. Geen sperma doneren ii. en zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (abstinent op een langdurige en aanhoudende basis) en ermee instemmen om zich te onthouden of Moet ermee instemmen om anticonceptie/barrière te gebruiken zoals hieronder beschreven

  1) Ga akkoord met het gebruik van een condoom voor mannen (en moet ook worden geïnformeerd over het voordeel voor een vrouwelijke partner om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, aangezien een condoom kan breken of lekken) wanneer u geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) die momenteel niet zwanger is.

• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname:

  i. Als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft. ii. en er is minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing:

  1. Is geen WOCBP
  2. of een WOCBP is en een anticonceptiemethode gebruikt die zeer effectief is (met een faalpercentage van
  1. Een bevestigde menstruatie voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie (aanvullende evaluatie [bijv. amenorroe bij atleten, anticonceptie] moet ook worden overwogen)
  2. en een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest (urine of serum) binnen 24 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Klinisch significante afwijkingen, afgezien van chronische HBV-infectie in de medische voorgeschiedenis (bijv. matig-ernstige leverziekte anders dan chronische HBV, acuut coronair syndroom binnen 6 maanden na screening, grote operatie binnen 3 maanden na screening, significante/instabiele hartziekte, ongecontroleerde diabetes bloedingsdiathese of coagulopathie) of lichamelijk onderzoek.

• Co-infectie met:

  1. Huidige of vroegere geschiedenis van Hepatitis C-virus (HCV)
  2. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
  3. Hepatitis D-virus (HDV).

• Voorgeschiedenis van of vermoedelijke levercirrose en/of bewijs van cirrose zoals bepaald door

  1. Zowel aspartaataminotransferase (AST)-bloedplaatjesindex (APRI) >2 als FibroSure/FibroTest-resultaat >0,7

     1) Als het resultaat van slechts één parameter (APRI of FibroSure/FibroTest) positief is, is overleg met de medische monitor vereist voordat opname in het onderzoek wordt toegestaan.

  2. Ongeacht de APRI- of Fibrosure/FibroTest-score worden deelnemers uitgesloten van het onderzoek als hun voorgeschiedenis een van de volgende criteria bevat:

     1. Leverbiopsie waaruit Metavir 4 of equivalent blijkt
     2. Leverstijfheid >12 kilopascal (kPa)

• Gediagnosticeerd of vermoed hepatocellulair carcinoom, zoals blijkt uit het volgende

  1. Alfa-fetoproteïneconcentratie >=200 nanogram (ng)/ml
  2. Als de alfa-foetoproteïneconcentratie voor screening >=50 ng/ml is en
• Geschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van specifieke kankers die worden genezen door chirurgische resectie (bijv. Huidkanker). Deelnemers die worden beoordeeld op mogelijke maligniteit komen niet in aanmerking.
• Voorgeschiedenis van vasculitis of aanwezigheid van symptomen en tekenen van mogelijke vasculitis (bijv. vasculitisuitslag, huidzweren, herhaaldelijk bloed gedetecteerd in de urine zonder aanwijsbare oorzaak) of voorgeschiedenis/aanwezigheid van andere ziekten die verband kunnen houden met vasculitis (bijv. systemische lupus erythematosus). reumatoïde artritis, recidiverende polychondritis, mononeuritis multiplex).
• Voorgeschiedenis van extrahepatische aandoeningen die mogelijk verband houden met HBV-immuunaandoeningen (bijv. nefrotisch syndroom, elk type glomerulonefritis, polyarteritis nodosa, cryoglobulinemie, ongecontroleerde hypertensie).

• Anti-neutrofiel cytoplasmatisch antilichaam (ANCA) bij screening is op zich geen uitsluitingscriterium - maar als de resultaten borderline positief of positief zijn:

  1. Myeloperoxidase (MPO)-ANCA (perinucleaire [p] ANCA) en proteïnase 3 (PR3)-ANCA (cytoplasmatische [c] ANCA) analyse zullen worden uitgevoerd
  2. Een bespreking met de medische monitor is vereist om de volledige medische geschiedenis van de deelnemer te beoordelen om er zeker van te zijn dat er geen voorgeschiedenis of huidige manifestaties van een vasculitis/inflammatoire/auto-immuunziekte zijn voordat opname in het onderzoek is toegestaan.

• Een laag compliment (C)3 bij screening of baseline is op zich geen uitsluitingscriterium, maar als het wel aanwezig is

  a. Een gesprek met de medische monitor is vereist om de volledige medische geschiedenis van de deelnemer te beoordelen om er zeker van te zijn dat er geen voorgeschiedenis of huidige manifestaties van vasculitis/inflammatoire/auto-immuunziekten zijn.

• Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik / afhankelijkheid

  1. Huidig ​​​​alcoholgebruik, zoals beoordeeld door de onderzoeker, kan de naleving door deelnemers mogelijk verstoren.

  2. Voorgeschiedenis van of huidig ​​drugsmisbruik/-afhankelijkheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker, die mogelijk de therapietrouw van de deelnemer verstoort.

     1. Verwijst naar illegale drugs en stoffen met misbruikpotentieel. Medicijnen die door de deelnemer worden gebruikt zoals voorgeschreven, hetzij zonder recept of op recept, zijn acceptabel en voldoen niet aan de uitsluitingscriteria.
• Momenteel of binnen 3 maanden na screening immunosuppressieve geneesmiddelen gebruikt (bijv. prednison), anders dan een korte therapiekuur (
• Deelnemers voor wie immunosuppressieve behandeling niet wordt geadviseerd, inclusief therapeutische doses steroïden, worden uitgesloten.
• Neemt momenteel, of nam binnen 12 maanden na screening, een interferon-bevattende therapie.
• Deelnemers die antistollingsbehandelingen nodig hebben (bijvoorbeeld warfarine, factor Xa-remmers of bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel).
• De deelnemer heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende tijdsperiode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in de huidige studie: 5 halfwaardetijden (indien bekend) of tweemaal de duur (indien bekend) van het biologische effect van de onderzoeksbehandeling (welke van de twee het langst is) of 90 dagen (als de halfwaardetijd of duur onbekend is).
• Voorafgaande behandeling met een oligonucleotide of klein interfererend RNA (siRNA) binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Fridericia's QT-correctieformule (QTcF) >=450 milliseconden (msec) (als een enkel elektrocardiogram [ECG] bij screening een QTcF >=450 msec laat zien, moet een gemiddelde van drievoudige metingen worden gebruikt om te bevestigen dat de deelnemer aan het uitsluitingscriterium voldoet).

• Laboratoriumresultaten als volgt

  1. Serum-albumine
  2. Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)
  3. Internationale genormaliseerde ratio (INR) >1,25
  4. Aantal bloedplaatjes

  5. Totaal bilirubine >1,25 keer ULN

     1. Voor deelnemers met goedaardige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie met totaal bilirubine >1,25 keer ULN, is overleg met de medische monitor vereist voor opname in het onderzoek
  6. Urine albumine tot creatinine ratio (ACR) >=0,03 mg/mg (of >=30 mg/g). In het geval van een ACR boven deze drempel, kan de geschiktheid worden bevestigd door een tweede meting. 1) In gevallen waarin deelnemers een laag albuminegehalte in de urine en een laag creatininegehalte in de urine hebben, resulterend in een urine-ACR-berekening >=0,03 mg/mg (of >=30 mg/g), moet de onderzoeker bevestigen dat de deelnemer geen voorgeschiedenis heeft van diabetes, hypertensie of andere risicofactoren die de nierfunctie kunnen beïnvloeden, en dit bespreken met de medische monitor of de aangewezen persoon.
• Voorgeschiedenis van/gevoeligheid voor GSK3228836 of componenten daarvan of een voorgeschiedenis van geneesmiddel- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.