Um estudo mecanístico de GSK3228836 com aspiração por agulha fina (PAAF) em participantes com hepatite B crônica (B-Fine)

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
• Participantes que documentaram infecção crônica por HBV >= 6 meses antes da triagem e atualmente recebendo terapia estável com análogos de nucleos(t)ídeos, definida como nenhuma alteração em seu regime de nucleos(t)ídeos de pelo menos 6 meses antes da triagem e sem planejamento mudanças no regime estável durante a duração do estudo.
• Concentração plasmática ou sérica de HBsAg >100 UI/mL
• A concentração plasmática ou sérica de HBV DNA deve ser adequadamente suprimida, definida como plasma ou soro HBV DNA
• HBeAg negativo
• ALT menor ou igual a (
• Sem restrição de gênero.

• Um participante do sexo masculino é elegível para participar se concordar com o seguinte durante o período de intervenção e por pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento do estudo i. Abster-se de doar esperma ii. e ser abstinente de relações sexuais heterossexuais como seu estilo de vida preferido e usual (abstinente a longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente ou Deve concordar em usar contracepção/barreira conforme detalhado abaixo

  1) Concorde em usar um preservativo masculino (e também deve ser informado sobre o benefício de uma parceira usar um método contraceptivo altamente eficaz, pois um preservativo pode estourar ou vazar) ao ter relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) que não está grávida no momento.

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar:

  eu. Se ela não estiver grávida ou amamentando. ii. e pelo menos uma das seguintes condições se aplica:

  1. Não é um WOCBP
  2. ou é um WOCBP e está usando um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha de
  1. Um período menstrual confirmado antes da primeira dose da intervenção do estudo (avaliação adicional [p. amenorréia em atletas, controle de natalidade] também deve ser considerado)
  2. e um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina ou soro) dentro de 24 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.

Critério de exclusão:

• Anormalidades clinicamente significativas, além de infecção crônica por HBV na história médica (por exemplo, doença hepática moderada a grave diferente de HBV crônica, síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses após a triagem, cirurgia de grande porte dentro de 3 meses após a triagem, doença cardíaca significativa/instável, diabetes não controlada , diátese hemorrágica ou coagulopatia) ou exame físico.

• Coinfecção com:

  1. História atual ou passada do vírus da hepatite C (HCV)
  2. Vírus da imunodeficiência humana (HIV)
  3. Vírus da hepatite D (HDV).

• Histórico ou suspeita de cirrose hepática e/ou evidência de cirrose conforme determinado por

  1. Ambos Aspartato aminotransferase (AST)-Índice de plaquetas (APRI) >2 e resultado FibroSure/FibroTest >0,7

     1) Se apenas um resultado de parâmetro (APRI ou FibroSure/FibroTest) for positivo, uma discussão com o Monitor Médico é necessária antes que a inclusão no estudo seja permitida.

  2. Independentemente da pontuação do APRI ou do Fibrosure/FibroTest, os participantes serão excluídos do estudo se seu histórico incluir um dos seguintes critérios:

     1. Biópsia hepática mostrando Metavir 4 ou equivalente
     2. Rigidez hepática >12 quilopascais (kPa)

• Carcinoma hepatocelular diagnosticado ou suspeito conforme evidenciado pelos seguintes

  1. Concentração de alfa-fetoproteína >=200 nanogramas (ng)/mL
  2. Se a concentração de alfa fetoproteína de triagem for >= 50 ng/mL e
• História de malignidade nos últimos 5 anos, com exceção de cânceres específicos que são curados por ressecção cirúrgica (por exemplo, câncer de pele). Os participantes sob avaliação para possível malignidade não são elegíveis.
• História de vasculite ou presença de sintomas e sinais de potencial vasculite (por exemplo, erupção vasculítica, ulceração da pele, sangue repetido detectado na urina sem causa identificada) ou história/presença de outras doenças que podem estar associadas à condição de vasculite (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico , artrite reumatóide, policondrite recidivante, mononeurite múltipla).
• História de distúrbios extra-hepáticos possivelmente relacionados a condições imunes ao VHB (por exemplo, síndrome nefrótica, qualquer tipo de glomerulonefrite, poliarterite nodosa, crioglobulinemia, hipertensão não controlada).

• O anticorpo citoplasmático anti-neutrófilo (ANCA) na triagem por si só não será um critério de exclusão - mas se os resultados forem positivos limítrofes ou positivos:

  1. Análises de mieloperoxidase (MPO)-ANCA (perinuclear [p] ANCA) e proteinase 3 (PR3)-ANCA (citoplasmática [c] ANCA) serão realizadas
  2. Uma discussão com o Monitor Médico será necessária para revisar o histórico médico completo do participante para garantir que não haja histórico ou manifestações atuais de uma condição vasculítica/inflamatória/autoimune antes que a inclusão no estudo seja permitida.

• Baixo cumprimento (C)3 na triagem ou linha de base por si só não será um critério de exclusão, mas se estiver presente

  uma. Uma discussão com o Monitor Médico é necessária para revisar o histórico médico completo do participante para garantir que não haja histórico ou manifestações atuais de condições vasculíticas/inflamatórias/autoimunes.

• Histórico de abuso/dependência de álcool ou drogas

  1. O uso atual de álcool, conforme julgado pelo investigador, pode interferir na adesão do participante.

  2. Histórico ou abuso/dependência atual de drogas, conforme julgado pelo investigador, como potencialmente interferindo na adesão do participante.

     1. Refere-se a drogas ilícitas e substâncias com potencial de abuso. Os medicamentos usados ​​pelo participante conforme as instruções, sejam de venda livre ou com receita, são aceitáveis ​​e não atenderiam aos critérios de exclusão.
• Atualmente tomando, ou tomou dentro de 3 meses após a triagem, quaisquer drogas imunossupressoras (por exemplo, prednisona), além de um curto período de terapia (
• Os participantes para os quais o tratamento imunossupressor não é recomendado, incluindo doses terapêuticas de esteróides, serão excluídos.
• Atualmente tomando, ou tomou dentro de 12 meses após a triagem, qualquer terapia contendo interferon.
• Participantes que necessitam de terapias anticoagulantes (por exemplo, varfarina, inibidores do fator Xa ou agentes antiplaquetários como o clopidogrel).
• O participante participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 5 meias-vidas (se conhecido) ou duas vezes a duração (se conhecido) do efeito biológico do tratamento do estudo (o que for mais longo) ou 90 dias (se a meia-vida ou duração for desconhecida).
• Tratamento prévio com qualquer oligonucleotídeo ou pequeno RNA interferente (siRNA) dentro de 12 meses antes do primeiro dia de dosagem.
• Fórmula de correção QT de Fridericia (QTcF) >=450 milissegundos (mseg) (se um único eletrocardiograma [ECG] na triagem mostrar QTcF >=450 mseg, uma média de medições triplicadas deve ser usada para confirmar que o participante atende ao critério de exclusão).

• Resultados laboratoriais como segue

  1. albumina sérica
  2. Taxa de filtração glomerular (TFG)
  3. Razão Normalizada Internacional (INR) >1,25
  4. Contagem de plaquetas

  5. Bilirrubina total >1,25 vezes LSN

     1. Para participantes com hiperbilirrubinemia benigna não conjugada com bilirrubina total > 1,25 vezes o LSN, é necessária discussão para inclusão no estudo com o Monitor Médico
  6. Razão de albumina para creatinina na urina (ACR) >=0,03 mg/mg (ou >=30 mg/g). No caso de um ACR acima desse limite, a elegibilidade pode ser confirmada por uma segunda medição 1) Nos casos em que os participantes apresentam baixa albumina na urina e baixos níveis de creatinina na urina, resultando em um cálculo de ACR na urina >=0,03 mg/mg (ou >=30 mg/g), o investigador deve confirmar que o participante não tem histórico de diabetes, hipertensão ou outros fatores de risco que possam afetar a função renal e discutir com o Monitor Médico ou pessoa designada.
• Histórico de/sensibilidade ao GSK3228836 ou componentes dele ou histórico de alergia a medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indicam sua participação.