Eine mechanistische Studie von GSK3228836 mit Feinnadelaspiration (FNA) bei Teilnehmern mit chronischer Hepatitis B (B-Fine)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer sollten zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
• Teilnehmer, die eine chronische HBV-Infektion >=6 Monate vor dem Screening dokumentiert haben und derzeit eine stabile Nukleos(t)id-Analoga-Therapie erhalten, definiert als keine Änderungen an ihrem Nukleos(t)id-Regime seit mindestens 6 Monaten vor dem Screening und ohne geplant Änderungen des stabilen Regimes während der Dauer der Studie.
• Plasma- oder Serum-HBsAg-Konzentration > 100 IE/ml
• Die Plasma- oder Serum-HBV-DNA-Konzentration muss angemessen unterdrückt werden, definiert als Plasma- oder Serum-HBV-DNA
• HBeAg-negativ
• ALT kleiner oder gleich (
• Keine Geschlechtsbeschränkung.

• Ein männlicher Teilnehmer ist zur Teilnahme berechtigt, wenn er während des Interventionszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung folgendem zustimmt i. Verzichten Sie auf Samenspenden ii. und von heterosexuellem Verkehr als ihrem bevorzugten und üblichen Lebensstil abstinent sein (langfristig und dauerhaft abstinent) und zustimmen, abstinent zu bleiben, oder Muss zustimmen, Verhütungsmittel / Barrieren wie unten beschrieben zu verwenden

  1) Stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms für Männer zu (und sollten Sie auch auf den Vorteil für eine Partnerin hingewiesen werden, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, da ein Kondom reißen oder auslaufen kann), wenn Sie Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter haben (WOCBP). die derzeit nicht schwanger ist.

• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt:

  ich. Wenn sie nicht schwanger ist oder stillt. ii. und mindestens eine der folgenden Bedingungen gilt:

  1. Ist kein WOCBP
  2. oder ein WOCBP ist und eine hochwirksame Verhütungsmethode anwendet (mit einer Versagensrate von
  1. Eine bestätigte Monatsblutung vor der ersten Dosis der Studienintervention (zusätzliche Evaluation [z. Amenorrhoe bei Sportlern, Empfängnisverhütung] sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden)
  2. und ein negativer hochempfindlicher Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.

Ausschlusskriterien:

• Klinisch signifikante Anomalien, abgesehen von einer chronischen HBV-Infektion in der Krankengeschichte (z. B. mittelschwere Lebererkrankung außer chronischem HBV, akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, größere Operation innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening, signifikante/instabile Herzerkrankung, unkontrollierter Diabetes , Blutungsdiathese oder Koagulopathie) oder körperliche Untersuchung.

• Co-Infektion mit:

  1. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte des Hepatitis-C-Virus (HCV)
  2. Humanes Immunschwächevirus (HIV)
  3. Hepatitis-D-Virus (HDV).

• Vorgeschichte oder Verdacht auf Leberzirrhose und/oder Anzeichen einer Zirrhose, bestimmt durch

  1. Sowohl Aspartataminotransferase (AST)-Plättchenindex (APRI) >2 als auch FibroSure/FibroTest-Ergebnis >0,7

     1) Wenn nur ein Parameterergebnis (APRI oder FibroSure/FibroTest) positiv ist, ist ein Gespräch mit dem medizinischen Monitor erforderlich, bevor die Aufnahme in die Studie gestattet wird.

  2. Ungeachtet des APRI- oder Fibrosure/FibroTest-Scores werden Teilnehmer aus der Studie ausgeschlossen, wenn ihre Vorgeschichte eines der folgenden Kriterien aufweist:

     1. Leberbiopsie mit Nachweis von Metavir 4 oder Äquivalent
     2. Lebersteifheit >12 Kilopascal (kPa)

• Diagnostiziertes oder vermutetes hepatozelluläres Karzinom, wie durch Folgendes belegt

  1. Alpha-Fetoprotein-Konzentration >=200 Nanogramm (ng)/ml
  2. Wenn die Screening-Alpha-Fetoprotein-Konzentration >= 50 ng/ml und
• Vorgeschichte von Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme bestimmter Krebsarten, die durch chirurgische Resektion geheilt werden (z. B. Hautkrebs). Teilnehmer, die auf mögliche Malignität untersucht werden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Vorgeschichte einer Vaskulitis oder Vorhandensein von Symptomen und Anzeichen einer möglichen Vaskulitis (z. B. vaskulitischer Ausschlag, Hautgeschwüre, wiederholter Blutnachweis im Urin ohne erkennbare Ursache) oder Vorgeschichte/Vorhandensein anderer Krankheiten, die mit einer Vaskulitis einhergehen können (z. B. systemischer Lupus erythematodes). , rheumatoide Arthritis, rezidivierende Polychondritis, Mononeuritis multiplex).
• Vorgeschichte von extrahepatischen Erkrankungen, die möglicherweise mit HBV-Immunerkrankungen zusammenhängen (z. B. nephrotisches Syndrom, jede Art von Glomerulonephritis, Polyarteritis nodosa, Kryoglobulinämie, unkontrollierter Bluthochdruck).

• Anti-neutrophiler zytoplasmatischer Antikörper (ANCA) beim Screening allein ist kein Ausschlusskriterium - aber wenn die Ergebnisse grenzwertig positiv oder positiv sind:

  1. Es werden Myeloperoxidase (MPO)-ANCA (perinukleäre [p] ANCA) und Proteinase 3 (PR3)-ANCA (zytoplasmatische [c] ANCA)-Analysen durchgeführt
  2. Ein Gespräch mit dem medizinischen Monitor ist erforderlich, um die vollständige Krankengeschichte des Teilnehmers zu überprüfen, um sicherzustellen, dass keine Vorgeschichte oder aktuelle Manifestationen einer vaskulitischen/entzündlichen/autoimmunen Erkrankung vorliegen, bevor die Aufnahme in die Studie gestattet wird.

• Niedriges Kompliment (C)3 beim Screening oder Baseline allein ist kein Ausschlusskriterium – aber wenn es vorhanden ist

  a. Ein Gespräch mit dem medizinischen Monitor ist erforderlich, um die vollständige Krankengeschichte des Teilnehmers zu überprüfen, um sicherzustellen, dass keine Vorgeschichte oder aktuelle Manifestationen von vaskulitischen/entzündlichen/Autoimmunerkrankungen vorliegen.

• Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch/-abhängigkeit

  1. Aktueller Alkoholkonsum, wie vom Ermittler beurteilt, um die Compliance der Teilnehmer potenziell zu beeinträchtigen.

  2. Vorgeschichte oder aktueller Drogenmissbrauch / -abhängigkeit, wie vom Ermittler beurteilt, um die Compliance der Teilnehmer möglicherweise zu beeinträchtigen.

     1. Bezieht sich auf illegale Drogen und Substanzen mit Missbrauchspotenzial. Medikamente, die vom Teilnehmer wie angewiesen verwendet werden, ob rezeptfrei oder auf Rezept, sind akzeptabel und würden die Ausschlusskriterien nicht erfüllen.
• Derzeitige oder innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening eingenommene immunsuppressive Medikamente (z. B. Prednison), mit Ausnahme einer Kurztherapie (
• Teilnehmer, für die eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich therapeutischer Dosen von Steroiden, nicht empfohlen wird, werden ausgeschlossen.
• Derzeit oder innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening eine interferonhaltige Therapie einnehmen.
• Teilnehmer, die gerinnungshemmende Therapien benötigen (z. B. Warfarin, Faktor-Xa-Hemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Clopidogrel).
• Der Teilnehmer hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 5 Halbwertszeiten (falls bekannt) oder die doppelte Dauer (falls bekannt) der biologischen Wirkung der Studienbehandlung (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder 90 Tage (wenn die Halbwertszeit oder Dauer unbekannt ist).
• Vorherige Behandlung mit Oligonukleotiden oder Small Interfering RNA (siRNA) innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.
• Fridericias QT-Korrekturformel (QTcF) >=450 Millisekunden (ms) (wenn ein einzelnes Elektrokardiogramm [EKG] beim Screening QTcF >=450 ms zeigt, sollte ein Mittelwert aus dreifachen Messungen verwendet werden, um zu bestätigen, dass der Teilnehmer das Ausschlusskriterium erfüllt).

• Laborergebnisse wie folgt

  1. Serumalbumin
  2. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
  3. Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) >1,25
  4. Thrombozytenzahl

  5. Gesamtbilirubin > 1,25 mal ULN

     1. Für Teilnehmer mit gutartiger unkonjugierter Hyperbilirubinämie mit Gesamtbilirubin > 1,25-mal ULN ist eine Diskussion über die Aufnahme in die Studie mit dem medizinischen Monitor erforderlich
  6. Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin (ACR) >=0,03 mg/mg (oder >=30 mg/g). Im Falle einer ACR über diesem Schwellenwert kann die Eignung durch eine zweite Messung bestätigt werden mg/g), sollte der Prüfarzt bestätigen, dass der Teilnehmer keine Vorgeschichte von Diabetes, Bluthochdruck oder anderen Risikofaktoren hat, die die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten, und dies mit dem medizinischen Monitor oder einem Beauftragten besprechen.
• Vorgeschichte von/Empfindlichkeit gegenüber GSK3228836 oder Bestandteilen davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Meinung des Prüfarztes oder medizinischen Monitors gegen ihre Teilnahme sprechen.