Het meten van de effecten van talazoparib bij patiënten met vergevorderde kanker en variaties in DNA-herstel

Inclusiecriteria:

• Volwassen patiënten met solide tumoren en gedocumenteerde kiemlijn- of somatische afwijkingen in genen die betrokken zijn bij DNA-schaderespons (DDR) en bij wie de ziekte is gevorderd na ten minste één standaardtherapie of die geen aanvaardbare standaardbehandelingsopties hebben. Moleculaire testen uitgevoerd in een door het National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH) (NCT02465060) door de studie aangewezen laboratorium voor Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) of bij Myriad Genetics, GeneDx, Invitae of het Frederick National Laboratory for Cancer Research (FNLCR) Molecular Characterization Laboratory (MoCha) zal aanvaardbaar zijn voor het bepalen van geschiktheid

• Patiënten met de volgende kiembaan- of somatische genetische afwijkingen komen in aanmerking op basis van overtuigende preklinische en/of klinische gegevens die suggereren dat deze schadelijke mutaties gevoeligheid voor PARP-remmers veroorzaken; niet meer dan 6 patiënten (in beide cohorten) met een geschikte mutatie in één gen zullen worden ingeschreven

  • Schadelijke BRCA1- of BRCA2-mutaties
  • Functieverlies-mutaties (inclusief nieuwe functieverlies-frameshift- of nonsense-mutaties) in de volgende Fanconi-anemie-genen: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN
  • Een bekende functionele mutatie (waaronder nieuwe functieverlies-frameshift- of nonsense-mutaties) in een van de volgende DDR-genen: ARID1A, ATM, ATR, BACH1 (BRIP1), BAP1, BARD1, CDK12, CHK1, CHK2, IDH1, IDH2, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L
• Leeftijd >= 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 10 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (=< 3 x bovengrens van normaal in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert of levermetastasen bij baseline)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) / alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal OF Creatinineklaring (CrCl) >= 60 ml/min/1,73m^2 tenzij er gegevens zijn die veilig gebruik ondersteunen bij lagere nierfunctiewaarden, niet lager dan 30 ml/min/1,73 m^2
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) door thoraxfoto of als >= 10 mm (>= 1 cm) met computertomografie (CT) scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Patiënten moeten een tumorplaats hebben die vatbaar is voor biopsie. Indien vermijdbaar, mag de laesie voor biopsie niet worden geselecteerd als doellaesie voor RECIST-metingen
• De effecten van talazoparib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat PARP-remmers teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na het voltooien van de studiebehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannelijke patiënten met vruchtbare vrouwelijke partners en zwangere partners die worden behandeld of ingeschreven volgens dit protocol, moeten er ook mee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van deelname aan de studie en gedurende ten minste 4 maanden na voltooiing van de toediening van talazoparib.
• Patiënten moeten hele tabletten of capsules kunnen doorslikken. Toediening via de neus of maagsonde (G-tube) is niet toegestaan. Elke gastro-intestinale aandoening die het vermogen om medicijnen te slikken, vast te houden of te absorberen zou verminderen, is niet toegestaan
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Patiënten moeten een recidiverende, lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte hebben
• Patiënten moeten progressie hebben gemaakt op of na ten minste één standaardbehandelingslijn (SOC)-interventie, behalve patiënten zonder SOC of voor wie talazoparib de SOC is
• PATIËNTEN MET Eierstokkanker:
• Alle patiënten met eierstokkanker moeten één eerdere op platina gebaseerde therapie hebben ondergaan
• Patiënten met eierstokkanker met platinagevoelige ziekte komen in aanmerking. Patiënten met platina-refractaire ziekte komen niet in aanmerking
• Patiënten met gBRCAm-eierstokkanker moeten ook gevorderd zijn met een PARP-remmer. De tijd en behandeling tussen de eerdere PARP-remmer en de start van het protocol moeten worden gedocumenteerd
• PATIËNTEN MET PANCREASKANKER:
• Alle patiënten met alvleesklierkanker zouden eerder een platinabevattende therapie moeten hebben gekregen
• PATIËNTEN MET BORSTKANKER:
• Patiënten met HER2+-borstkanker hadden 2 eerdere systemische therapielijnen moeten hebben gehad in de gemetastaseerde setting, waaronder anti-HER2-therapie
• Patiënten met borstkanker die in aanmerking komen voor een PARP-remmer door goedkeuring van de Food and Drug Association (FDA), moeten eerder een PARP-remmer hebben gehad volgens de FDA-indicatie. De tijd en behandeling tussen de eerdere PARP-remmer en de start van het protocol moeten worden gedocumenteerd
• PATIËNTEN MET MAAGKANKER:
• Patiënten met HER2+-maagkanker hadden anti-HER2-therapie moeten krijgen in de gemetastaseerde setting
• PATIËNTEN MET PROSTAATKANKER:
• Patiënten met prostaatkanker die in aanmerking komen voor een PARP-remmer door FDA-goedkeuringen, moeten eerder een PARP-remmer hebben gehad om in aanmerking te komen. De tijd en behandeling tussen de eerdere PARP-remmer en de start van het protocol moeten worden gedocumenteerd
• Alle patiënten met prostaatkanker kunnen tijdens de studie behandeling met gonadotropine-releasing hormone (GnRH)-agonisten blijven krijgen, zolang er bewijs is van ziekteprogressie bij eerdere therapie
• Patiënten met castratieresistente prostaatkanker moeten gecastreerde testosteronspiegels hebben (< 50 ng/dl [1,74 nmol/l])
• Patiënten met gemetastaseerde hormoonreceptor (HR) prostaatkanker en mutaties in BRCA1, BRCA2 of ATM moeten anti-AR-therapie blijven ontvangen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C). Patiënten moeten >= 2 weken geleden zijn sinds enige eerdere toediening van een onderzoeksgeneesmiddel in een fase 0- of gelijkwaardig onderzoek en >= 1 week verwijderd zijn van palliatieve bestralingstherapie. Patiënten moeten zijn hersteld tot geschiktheidsniveaus van eerdere toxiciteit of bijwerkingen
• Patiënten die eerder met talazoparib zijn behandeld, komen niet in aanmerking
• Patiënten die eerder een monoklonale antilichaamtherapie hebben gehad, moeten die therapie >= 6 weken (of 3 halfwaardetijden van het antilichaam, afhankelijk van welke korter is) hebben voltooid voorafgaand aan opname in het protocol (minimaal 1 week tussen eerdere therapie en studie-inschrijving), behalve therapieën met monoklonale antilichamen waarvan bewezen is dat ze veilig zijn in combinatie met behandeling met PARP-remmers (PARPi) (zoals anti-PD-1/PD-L1 en anti-HER2), die >= 4 weken voorafgaand aan inschrijving moeten zijn voltooid
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met actieve hersenmetastasen of carcinomateuze meningitis zijn uitgesloten van deze klinische studie. Patiënten met behandelde hersenmetastasen, bij wie de metastasen in de hersenen >= 1 maand stabiel zijn gebleven zonder dat steroïden en anti-epileptische medicatie nodig zijn, komen in aanmerking voor deelname
• Geschiktheid van proefpersonen die medicijnen of stoffen krijgen die de activiteit of farmacokinetiek van talazoparib kunnen beïnvloeden, wordt bepaald na beoordeling door de hoofdonderzoeker
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van de onderzoeksgeneesmiddelen op de zich ontwikkelende foetus onbekend zijn
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten die het gebruik van coumarine-afgeleide anticoagulantia zoals warfarine nodig hebben, zijn uitgesloten. Een lage dosis warfarine (=< 1 mg/dag) is toegestaan
• Vrouwen die momenteel borstvoeding geven
• Geschiedenis van eerdere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar, behalve niet-melanomateuze huidkankers die onder controle zijn gebracht