A talazoparib hatásának mérése előrehaladott rákos betegeknél és DNS-javítási eltérésekkel

Bevételi kritériumok:

• Felnőtt betegek, akiknek szilárd daganatai vannak, és dokumentált csíravonal- vagy szomatikus aberrációi vannak a DNS-károsodási válaszban (DDR) részt vevő génekben, és akiknek a betegsége legalább egy standard terápia után előrehaladott, vagy akiknek nincs elfogadható standard kezelési lehetősége. Molekuláris tesztelés a National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH) (NCT02465060) tanulmány által kijelölt Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) laboratóriumában, vagy a Myriad Genetics, GeneDx, Invitae vagy a Frederick National Laboratory for Cancer Research laboratóriumában. (FNLCR) a Molekuláris Jellemző Laboratórium (MoCha) elfogadható lesz a jogosultság meghatározására

• A következő csíravonal- vagy szomatikus genetikai rendellenességekkel rendelkező betegek alkalmasak arra, hogy meggyőző preklinikai és/vagy klinikai adatok alapján ezek a káros mutációk PARP-gátlókkal szembeni érzékenységet okoznak; legfeljebb 6 olyan beteget (mindkét kohorszban) vesznek fel, akik valamelyik génben alkalmas mutációval rendelkeznek

  • Káros BRCA1 vagy BRCA2 mutációk
  • Funkciómutációk elvesztése (beleértve a funkció kereteltolódásának új elvesztését vagy nonszensz mutációkat) a következő Fanconi vérszegénység génekben: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN
  • Ismert funkcionális mutáció (beleértve a funkciókereteltolás új elvesztését vagy nonszensz mutációkat) a következő DDR-gének bármelyikében: ARID1A, ATM, ATR, BACH1 (BRIP1), BAP1, BARD1, CDK12, CHK1, CHK2, IDH1, IDH2, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L
• Életkor >= 18 év
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 10 g/dl
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (=< a normál felső határának 3-szorosa dokumentált Gilbert-szindróma vagy májmetasztázisok jelenlétében a kiinduláskor)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) / alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) = a normál normál felső határának 3-szorosa
• Kreatinin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határértéknek VAGY Kreatinin-clearance (CrCl) >= 60 ml/perc/1,73 m^2 kivéve, ha olyan adatok állnak rendelkezésre, amelyek alátámasztják a biztonságos alkalmazást alacsonyabb vesefunkciós értékek mellett, legalább 30 ml/perc/1,73 m^2
• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) >= 20 mm (>= 2 cm) ) mellkas röntgennel vagy >= 10 mm-rel (>= 1 cm) számítógépes tomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálattal
• A betegeknek rendelkezniük kell egy biopsziára alkalmas daganattal. Ha elkerülhető, a biopsziás elváltozást nem szabad céllézióként kiválasztani a RECIST mérésekhez
• A talazoparib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a PARP-gátlókról ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatába a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati kezelés befejezése után legalább 7 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Azoknak a férfi betegeknek, akiknek női partnerei reproduktív potenciállal rendelkeznek, és terhes partnereiknek, akiket ebben a protokollban kezelnek vagy beírattak, szintén bele kell egyeznie, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és legalább 4 hónapig a talazoparib alkalmazásának befejezése után.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az egész tabletták vagy kapszulák lenyelésére. Nasogasztrikus vagy gyomorszonda (G-szonda) beadása nem megengedett. Semmilyen gyomor-bélrendszeri betegség, amely rontja a gyógyszer lenyelését, megtartását vagy felszívódását, nem megengedett
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot
• A betegeknek visszatérő, lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegségben kell szenvedniük
• A betegeknek előrehaladottnak kell lenniük legalább egy standard gondozási (SOC) beavatkozás során, vagy azt követően, kivéve azokat a betegeket, akiknél nincs SOC, vagy akiknél a talazoparib SOC.
• OVARIAKRÁKOS BETEGEK:
• Minden petefészekrákos betegnek előzetesen platina alapú kezelést kell kapnia
• A platinaérzékeny betegségben szenvedő petefészekrákos betegek jogosultak. A platina-refrakter betegségben szenvedő betegek nem jogosultak
• A gBRCAm petefészekrákban szenvedő betegeknél szintén előrehaladottnak kell lennie a PARP-gátló kezelésében. Dokumentálni kell az előzetes PARP-gátló beadása és a protokoll megkezdése közötti időt és kezelést
• HASNYIRÁGYRÁKOS BETEGEK:
• Minden hasnyálmirigyrákos betegnek előzetesen platina tartalmú kezelésben kell részesülnie
• MELLRÁKOS BETEGEK:
• A HER2+ emlőrákban szenvedő betegeknek 2 korábbi szisztémás terápiában kellett részesülniük metasztatikus környezetben, beleértve az anti-HER2 terápiát is.
• Azoknak az emlőrákos betegeknek, akik az Élelmiszer- és Gyógyszerszövetség (FDA) jóváhagyása alapján PARP-inhibitorra jogosultak, előzetesen PARP-gátlóval kell rendelkezniük az FDA-javallatok szerint. Dokumentálni kell az előzetes PARP-gátló beadása és a protokoll megkezdése közötti időt és kezelést
• GYOMORÁKOS BETEGEK:
• A HER2+ gyomorrákos betegeknek anti-HER2 terápiát kellett volna kapniuk metasztatikus környezetben
• PROSZTATARÁKOS BETEGEK:
• Azoknak a prosztatarákos betegeknek, akik az FDA jóváhagyásával PARP-gátlóra jogosultak, előzetesen PARP-gátlóval kell rendelkezniük. Dokumentálni kell az előzetes PARP-gátló beadása és a protokoll megkezdése közötti időt és kezelést
• Minden prosztatarákban szenvedő beteg továbbra is kaphat gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonista kezelést a vizsgálat alatt, mindaddig, amíg bizonyíték van a betegség progressziójára a korábbi kezelés során.
• A kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegek tesztoszteronszintjének kasztrált szinttel kell rendelkeznie (< 50 ng/dl [1,74 nmol/L])
• A metasztatikus hormonreceptor (HR) prosztatarákban szenvedő betegeknek, valamint a BRCA1, BRCA2 vagy ATM mutációiban szenvedő betegeknek továbbra is anti-AR terápiát kell kapniuk

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül részesültek kemoterápiában vagy sugárkezelésben, attól függően, hogy melyik a rövidebb (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hét). A betegeknek >= 2 héttel kell eltelniük a vizsgálati gyógyszer bármely korábbi beadása óta a 0. fázisú vagy azzal egyenértékű vizsgálatban, és >= 1 héttel a palliatív sugárkezeléstől. A betegeknek a korábbi toxicitásból vagy nemkívánatos eseményekből származó alkalmassági szintre kell helyreállniuk
• Azok a betegek, akik korábban talazoparib-kezelésben részesültek, nem jogosultak
• Azoknak a betegeknek, akik korábban monoklonális antitest kezelésben részesültek, ezt a terápiát több mint 6 héttel (vagy az antitest 3 felezési idejével, attól függően, hogy melyik rövidebb) be kell fejezniük a protokollba való felvétel előtt (legalább 1 hét teljen el az előző terápia és a vizsgálatba való beiratkozás között), kivéve: olyan monoklonális antitest-terápiák, amelyek biztonságosnak bizonyultak PARP-gátló (PARPi) kezeléssel kombinálva (például anti-PD-1/PD-L1 és anti-HER2), amelyeket legalább 4 héttel a beiratkozás előtt be kell fejezni
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Az aktív agyi metasztázisban vagy karcinómás meningitisben szenvedő betegeket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból. Azok a kezelt agyi áttétekkel rendelkező betegek vehetnek részt, akiknek agyi áttétes betegsége több mint 1 hónapig stabil maradt szteroid és görcsoldó gyógyszeres kezelés nélkül.
• A talazoparib aktivitását vagy farmakokinetikáját potenciálisan befolyásoló gyógyszert vagy anyagot kapó alanyok jogosultságát a vizsgálatvezető vizsgálata után határozzák meg.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a vizsgált gyógyszereknek a fejlődő magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.
• Azok a betegek, akiknek kumarin-származék antikoagulánsok, például warfarin alkalmazása szükséges, kizárt. Alacsony dózisú warfarin (=< 1 mg/nap) megengedett
• Jelenleg szoptató nők
• Korábbi rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben, kivéve a nem melanomás bőrrákokat, amelyeket kontrollált