Misurazione degli effetti di Talazoparib in pazienti con cancro avanzato e variazioni di riparazione del DNA

Criterio di inclusione:

• Pazienti adulti con tumori solidi e aberrazioni germinali o somatiche documentate nei geni coinvolti nella risposta al danno del DNA (DDR) e la cui malattia è progredita dopo almeno una terapia standard o che non dispongono di opzioni terapeutiche standard accettabili. Test molecolari eseguiti presso un laboratorio del National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH) (NCT02465060) designato dallo studio Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) o presso Myriad Genetics, GeneDx, Invitae o il Frederick National Laboratory for Cancer Research (FNLCR) Il laboratorio di caratterizzazione molecolare (MoCha) sarà accettabile per la determinazione dell'ammissibilità

• I pazienti con le seguenti aberrazioni genetiche germinali o somatiche saranno idonei sulla base di convincenti dati preclinici e/o clinici che suggeriscono che queste mutazioni deleterie conferiscono sensibilità agli inibitori di PARP; non verranno arruolati più di 6 pazienti (in entrambe le coorti) con una mutazione di eleggibilità in un gene qualsiasi

  • Mutazioni deleterie di BRCA1 o BRCA2
  • Mutazioni con perdita di funzione (incluse nuove mutazioni con perdita di funzione frameshift o senza senso) nei seguenti geni dell'anemia di Fanconi: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN
  • Una mutazione funzionale nota (inclusa una nuova perdita di funzione frameshift o mutazioni senza senso) in uno qualsiasi dei seguenti geni DDR: ARID1A, ATM, ATR, BACH1 (BRIP1), BAP1, BARD1, CDK12, CHK1, CHK2, IDH1, IDH2, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L
• Età >= 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 10 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (= < 3 x limite superiore normale in presenza di sindrome di Gilbert documentata o metastasi epatiche al basale)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) =< 3 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,5 x limite superiore istituzionale del normale OPPURE Clearance della creatinina (CrCl) >= 60 mL/min/1,73 m^2 a meno che non esistano dati a sostegno dell'uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m^2
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• I pazienti devono avere un sito tumorale suscettibile di biopsia. Se evitabile, la lesione per la biopsia non deve essere selezionata come lesione target per le misurazioni RECIST
• Gli effetti di talazoparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché è noto che gli inibitori di PARP sono teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 7 mesi dopo aver completato il trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile potenzialmente riproduttivi e partner in stato di gravidanza trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di talazoparib
• I pazienti devono essere in grado di deglutire compresse intere o capsule. La somministrazione nasogastrica o gastrica (G-tube) non è consentita. Non è consentita alcuna malattia gastrointestinale che possa compromettere la capacità di deglutire, trattenere o assorbire il farmaco
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti devono avere una malattia ricorrente, localmente avanzata o metastatica
• I pazienti devono essere progrediti durante o dopo almeno una linea di intervento standard di cura (SOC), ad eccezione di quei pazienti senza SOC o per i quali talazoparib è SOC
• PAZIENTI CON CANCRO OVARICO:
• Tutte le pazienti con carcinoma ovarico dovrebbero sottoporsi a una precedente terapia a base di platino
• Sono ammissibili le pazienti con carcinoma ovarico con malattia sensibile al platino. I pazienti con malattia refrattaria al platino non sono ammissibili
• Anche le pazienti con carcinoma ovarico gBRCAm devono essere progredite con un inibitore di PARP. Il tempo e il trattamento tra il precedente inibitore di PARP e l'inizio del protocollo devono essere documentati
• PAZIENTI CON CANCRO PANCREATICO:
• Tutti i pazienti con carcinoma pancreatico dovrebbero aver ricevuto una precedente terapia contenente platino
• PAZIENTI CON CANCRO AL SENO:
• Le pazienti con carcinoma mammario HER2+ devono aver ricevuto 2 precedenti linee di terapia sistemica nel setting metastatico, inclusa la terapia anti-HER2
• I pazienti con carcinoma mammario idonei per un inibitore di PARP in base all'approvazione della Food and Drug Association (FDA) devono aver avuto un precedente inibitore di PARP come da indicazione della FDA. Il tempo e il trattamento tra il precedente inibitore di PARP e l'inizio del protocollo devono essere documentati
• PAZIENTI CON CANCRO GASTRICO:
• I pazienti con carcinoma gastrico HER2+ avrebbero dovuto aver ricevuto una terapia anti-HER2 nel setting metastatico
• PAZIENTI CON CANCRO ALLA PROSTATA:
• I pazienti con cancro alla prostata idonei per un inibitore di PARP in base all'approvazione della FDA devono aver avuto un precedente inibitore di PARP per l'idoneità. Il tempo e il trattamento tra il precedente inibitore di PARP e l'inizio del protocollo devono essere documentati
• Tutti i pazienti con carcinoma della prostata possono continuare a ricevere il trattamento con agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) durante lo studio, a condizione che vi sia evidenza di progressione della malattia durante la terapia precedente
• I pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione devono avere livelli castrati di testosterone (< 50 ng/dL [1,74 nmol/L])
• I pazienti con carcinoma prostatico del recettore ormonale metastatico (HR) e mutazioni in BRCA1, BRCA2 o ATM devono continuare a ricevere la terapia anti-AR

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C). I pazienti devono essere >= 2 settimane da qualsiasi precedente somministrazione di un farmaco in studio in uno studio di fase 0 o equivalente ed essere >= 1 settimana dalla radioterapia palliativa. I pazienti devono essersi ripresi ai livelli di ammissibilità da precedenti tossicità o eventi avversi
• I pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con talazoparib non sono idonei
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali devono aver completato tale terapia >= 6 settimane (o 3 emivite dell'anticorpo, a seconda di quale sia più breve) prima dell'arruolamento nel protocollo (minimo 1 settimana tra la terapia precedente e l'arruolamento nello studio) ad eccezione di terapie con anticorpi monoclonali che si sono dimostrate sicure se combinate con il trattamento con inibitori di PARP (PARPi) (come anti-PD-1/PD-L1 e anti-HER2), che devono essere completate >= 4 settimane prima dell'arruolamento
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali attive o meningite carcinomatosa sono esclusi da questo studio clinico. Possono partecipare i pazienti con metastasi cerebrali trattate, la cui malattia metastatica cerebrale è rimasta stabile per>= 1 mese senza richiedere steroidi e farmaci antiepilettici
• L'idoneità dei soggetti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza con il potenziale di influenzare l'attività o la farmacocinetica di talazoparib sarà determinata a seguito della revisione da parte del ricercatore principale
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti dei farmaci in studio sul feto in via di sviluppo sono sconosciuti
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Sono esclusi i pazienti che richiedono l'uso di anticoagulanti cumarinici come il warfarin. È consentito il warfarin a basso dosaggio (=< 1 mg/giorno).
• Donne che stanno attualmente allattando
• - Storia di precedenti tumori maligni negli ultimi 3 anni diversi dai tumori della pelle non melanomatosi che sono stati controllati