Medindo os efeitos do talazoparibe em pacientes com câncer avançado e variações de reparo do DNA

Critério de inclusão:

• Pacientes adultos com tumores sólidos e linha germinativa documentada ou aberrações somáticas em genes envolvidos na resposta ao dano do DNA (DDR) e cuja doença progrediu após pelo menos uma terapia padrão ou que não têm opções de tratamento padrão aceitáveis. Testes moleculares realizados em um laboratório do National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH) (NCT02465060) designado pelo Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) ou no Myriad Genetics, GeneDx, Invitae ou Frederick National Laboratory for Cancer Research (FNLCR) Laboratório de Caracterização Molecular (MoCha) será aceitável para determinação de elegibilidade

• Os pacientes com as seguintes aberrações genéticas somáticas ou germinativas serão elegíveis com base em dados pré-clínicos e/ou clínicos convincentes sugerindo que essas mutações deletérias conferem sensibilidade aos inibidores de PARP; não mais do que 6 pacientes (em ambas as coortes) com uma mutação de elegibilidade em qualquer gene serão inscritos

  • Mutações deletérias de BRCA1 ou BRCA2
  • Perda de mutações de função (incluindo nova perda de frameshift de função ou mutações sem sentido) nos seguintes genes da anemia de Fanconi: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN
  • Uma mutação funcional conhecida (incluindo nova perda de frameshift de função ou mutações sem sentido) em qualquer um dos seguintes genes DDR: ARID1A, ATM, ATR, BACH1 (BRIP1), BAP1, BARD1, CDK12, CHK1, CHK2, IDH1, IDH2, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L
• Idade >= 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (=< 3 x limite superior do normal na presença de síndrome de Gilbert documentada ou metástases hepáticas no início do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) / alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 3 x limite superior institucional do normal
• Creatinina =< 1,5 x limite superior institucional de normal OU depuração de creatinina (CrCl) >= 60 mL/min/1,73m^2 a menos que existam dados que suportem o uso seguro em valores de função renal mais baixos, não inferiores a 30 mL/min/1,73m^2
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografia de tórax ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Os pacientes devem ter um local de tumor passível de biópsia. Se for evitável, a lesão para biópsia não deve ser selecionada como lesão-alvo para medições RECIST
• Os efeitos de talazoparibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os inibidores de PARP são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante a participação no estudo e por pelo menos 7 meses após a conclusão do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial reprodutivo e parceiras grávidas que são tratadas ou inscritas neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada durante a participação no estudo e por pelo menos 4 meses após o término da administração de talazoparibe
• Os doentes devem ser capazes de engolir comprimidos inteiros ou cápsulas. A administração por sonda nasogástrica ou gástrica (tubo G) não é permitida. Qualquer doença gastrointestinal que prejudique a capacidade de engolir, reter ou absorver o medicamento não é permitida
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Os pacientes devem ter doença recorrente, localmente avançada ou metastática
• Os pacientes devem ter progredido durante ou após pelo menos uma linha de intervenção padrão de tratamento (SOC), exceto aqueles pacientes sem SOC ou para os quais talazoparibe é SOC
• PACIENTES COM CÂNCER DE OVÁRIO:
• Todas as pacientes com câncer de ovário devem receber uma terapia prévia à base de platina
• Pacientes com câncer de ovário com doença sensível à platina são elegíveis. Pacientes com doença refratária à platina não são elegíveis
• Pacientes com câncer de ovário gBRCAm também devem ter progredido com um inibidor de PARP. O tempo e o tratamento entre o inibidor de PARP anterior e o início do protocolo devem ser documentados
• PACIENTES COM CÂNCER DE PÂNCREAS:
• Todos os pacientes com câncer de pâncreas devem ter recebido terapia prévia contendo platina
• PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA:
• Pacientes com câncer de mama HER2+ devem ter 2 linhas de terapia sistêmica anteriores no cenário metastático, incluindo terapia anti-HER2
• Pacientes com câncer de mama elegíveis para um inibidor de PARP pelas aprovações da Food and Drug Association (FDA) devem ter tido um inibidor de PARP anterior conforme indicação do FDA. O tempo e o tratamento entre o inibidor de PARP anterior e o início do protocolo devem ser documentados
• PACIENTES COM CÂNCER GÁSTRICO:
• Pacientes com câncer gástrico HER2+ deveriam ter recebido terapia anti-HER2 no cenário metastático
• PACIENTES COM CÂNCER DE PRÓSTATA:
• Os pacientes com câncer de próstata que são elegíveis para um inibidor de PARP pelas aprovações do FDA devem ter um inibidor de PARP anterior para elegibilidade. O tempo e o tratamento entre o inibidor de PARP anterior e o início do protocolo devem ser documentados
• Todos os pacientes com câncer de próstata podem continuar a receber tratamento com agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) durante o estudo, desde que haja evidência de progressão da doença na terapia anterior
• Pacientes com câncer de próstata resistente à castração devem ter níveis castrados de testosterona (< 50 ng/dL [1,74 nmol/L])
• Pacientes com câncer de próstata metastático do receptor de hormônio (HR) e mutações em BRCA1, BRCA2 ou ATM devem continuar a receber terapia anti-AR

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia em 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C). Os pacientes devem estar >= 2 semanas desde qualquer administração anterior de um medicamento do estudo em um estudo de fase 0 ou equivalente e >= 1 semana desde a radioterapia paliativa. Os pacientes devem ter recuperado os níveis de elegibilidade de toxicidade anterior ou eventos adversos
• Pacientes que fizeram tratamento anterior com talazoparibe não são elegíveis
• Os pacientes que receberam terapia anterior com anticorpo monoclonal devem ter concluído essa terapia >= 6 semanas (ou 3 meias-vidas do anticorpo, o que for menor) antes da inscrição no protocolo (mínimo de 1 semana entre a terapia anterior e a inscrição no estudo), exceto para terapias com anticorpos monoclonais comprovadamente seguras quando combinadas com tratamento com inibidor de PARP (PARPi) (como anti-PD-1/PD-L1 e anti-HER2), que deve ser concluído >= 4 semanas antes da inscrição
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais ativas ou meningite carcinomatosa são excluídos deste ensaio clínico. Pacientes com metástases cerebrais tratadas, cuja doença metastática cerebral permaneceu estável por >= 1 mês sem a necessidade de esteróides e medicação anticonvulsivante são elegíveis para participar
• A elegibilidade dos indivíduos que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias com potencial para afetar a atividade ou a farmacocinética do talazoparibe será determinada após revisão pelo investigador principal
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos das drogas do estudo no feto em desenvolvimento são desconhecidos
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Pacientes que requerem uso de anticoagulantes derivados da cumarina, como a varfarina, são excluídos. Varfarina em baixa dose (=< 1 mg/dia) é permitida
• Mulheres que estão amamentando atualmente
• História de malignidades prévias nos últimos 3 anos, exceto cânceres de pele não melanomas que foram controlados