Medición de los efectos de talazoparib en pacientes con cáncer avanzado y variaciones en la reparación del ADN

Criterios de inclusión:

• Pacientes adultos con tumores sólidos y aberraciones germinales o somáticas documentadas en genes implicados en la respuesta al daño del ADN (DDR) y cuya enfermedad ha progresado después de al menos una terapia estándar o que no tienen opciones de tratamiento estándar aceptables. Pruebas moleculares realizadas en un laboratorio del National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH) (NCT02465060) designado por el estudio Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) o en Myriad Genetics, GeneDx, Invitae o el Frederick National Laboratory for Cancer Research (FNLCR) Laboratorio de Caracterización Molecular (MoCha) será aceptable para la determinación de elegibilidad

• Los pacientes con las siguientes aberraciones genéticas somáticas o de línea germinal serán elegibles según los datos preclínicos y/o clínicos convincentes que sugieran que estas mutaciones nocivas confieren sensibilidad a los inhibidores de PARP; no se inscribirán más de 6 pacientes (en ambas cohortes) con una mutación de elegibilidad en cualquier gen

  • Mutaciones deletéreas BRCA1 o BRCA2
  • Mutaciones de pérdida de función (incluidas mutaciones novedosas de pérdida de función o sin sentido) en los siguientes genes de la anemia de Fanconi: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN
  • Una mutación funcional conocida (incluida la nueva pérdida de función de cambio de marco o mutaciones sin sentido) en cualquiera de los siguientes genes DDR: ARID1A, ATM, ATR, BACH1 (BRIP1), BAP1, BARD1, CDK12, CHK1, CHK2, IDH1, IDH2, MRE11A, NBN... PALB2... RAD50... RAD51... RAD51B... RAD51C... RAD51D... RAD54L
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (= < 3 x límite superior normal en presencia de síndrome de Gilbert documentado o metástasis hepáticas al inicio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 x límite superior institucional de lo normal O aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 60 ml/min/1,73 m^2 a menos que existan datos que respalden el uso seguro a valores de función renal inferiores, no inferiores a 30 ml/min/1,73 m^2
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografía de tórax o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico
• Los pacientes deben tener un sitio del tumor susceptible de biopsia. Si es evitable, la lesión para la biopsia no debe seleccionarse como una lesión objetivo para las mediciones RECIST
• Se desconocen los efectos de talazoparib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de PARP son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 7 meses después de completar el tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial reproductivo y parejas embarazadas que reciben tratamiento o se inscriben en este protocolo también deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 4 meses después de completar la administración de talazoparib.
• Los pacientes deben poder tragar comprimidos o cápsulas enteros. No se permite la administración por sonda nasogástrica o gástrica (sonda G). No se permite ninguna enfermedad gastrointestinal que afecte la capacidad de tragar, retener o absorber el fármaco.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes deben tener enfermedad recurrente, localmente avanzada o metastásica.
• Los pacientes deben haber progresado en o después de al menos una línea de intervención estándar de atención (SOC), excepto aquellos pacientes sin SOC o para quienes talazoparib es SOC
• PACIENTES CON CÁNCER DE OVARIO:
• Todas las pacientes con cáncer de ovario deben tener una terapia previa basada en platino
• Las pacientes con cáncer de ovario con enfermedad sensible al platino son elegibles. Los pacientes con enfermedad refractaria al platino no son elegibles
• Los pacientes con cáncer de ovario gBRCAm también deben haber progresado con un inhibidor de PARP. Se debe documentar el tiempo y el tratamiento entre el inhibidor de PARP anterior y el inicio del protocolo.
• PACIENTES CON CÁNCER DE PÁNCREAS:
• Todos los pacientes con cáncer de páncreas deben haber recibido una terapia previa que contenga platino.
• PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA:
• Las pacientes con cáncer de mama HER2+ deberían haber recibido 2 líneas de terapia sistémica previa en el entorno metastásico, incluida la terapia anti-HER2
• Los pacientes con cáncer de mama que son elegibles para un inhibidor de PARP por las aprobaciones de la Asociación de Alimentos y Medicamentos (FDA) deben haber tenido un inhibidor de PARP previo según la indicación de la FDA. Se debe documentar el tiempo y el tratamiento entre el inhibidor de PARP anterior y el inicio del protocolo.
• PACIENTES CON CÁNCER GÁSTRICO:
• Los pacientes con cáncer gástrico HER2+ deberían haber recibido terapia anti-HER2 en el entorno metastásico.
• PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA:
• Los pacientes con cáncer de próstata que son elegibles para un inhibidor de PARP según las aprobaciones de la FDA deben haber tenido un inhibidor de PARP previo para ser elegibles. Se debe documentar el tiempo y el tratamiento entre el inhibidor de PARP anterior y el inicio del protocolo.
• Todos los pacientes con cáncer de próstata pueden continuar recibiendo tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) durante el estudio, siempre que haya evidencia de progresión de la enfermedad en la terapia anterior.
• Los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración deben tener niveles de castración de testosterona (< 50 ng/dL [1,74 nmol/L])
• Los pacientes con cáncer de próstata metastásico del receptor hormonal (HR) y mutaciones en BRCA1, BRCA2 o ATM deben continuar recibiendo terapia anti-AR

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C). Los pacientes deben tener >= 2 semanas desde cualquier administración previa de un fármaco del estudio en un estudio de fase 0 o equivalente y >= 1 semana desde la radioterapia paliativa. Los pacientes deben haberse recuperado a los niveles de elegibilidad de toxicidad previa o eventos adversos.
• Los pacientes que han recibido tratamiento previo con talazoparib no son elegibles
• Los pacientes que hayan recibido una terapia previa con anticuerpos monoclonales deben haber completado esa terapia >= 6 semanas (o 3 vidas medias del anticuerpo, lo que sea más corto) antes de la inscripción en el protocolo (mínimo de 1 semana entre la terapia previa y la inscripción en el estudio), excepto por terapias con anticuerpos monoclonales que han demostrado ser seguras cuando se combinan con el tratamiento con inhibidores de PARP (PARPi) (como anti-PD-1/PD-L1 y anti-HER2), que deben completarse >= 4 semanas antes de la inscripción
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales activas o meningitis carcinomatosa están excluidos de este ensayo clínico. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas, cuya enfermedad metastásica cerebral se ha mantenido estable durante >= 1 mes sin requerir esteroides ni medicación anticonvulsiva son elegibles para participar
• La elegibilidad de los sujetos que reciben medicamentos o sustancias con el potencial de afectar la actividad o la farmacocinética de talazoparib se determinará luego de la revisión por parte del investigador principal.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de los medicamentos del estudio en el feto en desarrollo.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• Se excluyen los pacientes que requieren el uso de anticoagulantes derivados de la cumarina como la warfarina. Se permite warfarina en dosis bajas (=< 1 mg/día)
• Mujeres que actualmente están amamantando
• Antecedentes de neoplasias malignas previas en los últimos 3 años que no sean cánceres de piel no melanomatosos que hayan sido controlados