Измерение эффектов талазопариба у пациентов с прогрессирующим раком и вариациями репарации ДНК

Критерии включения:

• Взрослые пациенты с солидными опухолями и документально подтвержденными зародышевыми или соматическими аберрациями в генах, участвующих в реакции на повреждение ДНК (DDR), у которых заболевание прогрессировало после как минимум одной стандартной терапии или у которых нет приемлемых стандартных вариантов лечения. Молекулярное тестирование, проведенное в лаборатории Национального института рака — Молекулярный анализ для выбора терапии (NCI-MATCH) (NCT02465060), назначенной для исследования Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), или в Myriad Genetics, GeneDx, Invitae или Национальной лаборатории исследований рака Фредерика. (FNLCR) Лаборатория молекулярной характеристики (MoCha) будет приемлема для определения приемлемости

• Пациенты со следующими зародышевыми или соматическими генетическими аберрациями будут иметь право на участие на основании убедительных доклинических и/или клинических данных, предполагающих, что эти вредные мутации придают чувствительность к ингибиторам PARP; будет зарегистрировано не более 6 пациентов (в обеих когортах) с приемлемой мутацией в любом одном гене.

  • Вредные мутации BRCA1 или BRCA2
  • Мутации с потерей функции (включая новую потерю функции со сдвигом рамки считывания или бессмысленные мутации) в следующих генах анемии Фанкони: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN
  • Известная функциональная мутация (включая новые мутации со сдвигом рамки считывания или бессмысленные мутации) в любом из следующих генов DDR: ARID1A, ATM, ATR, BACH1 (BRIP1), BAP1, BARD1, CDK12, CHK1, CHK2, IDH1, IDH2, MRE11A, НБН, ПАЛБ2, РАД50, РАД51, РАД51Б, РАД51К, РАД51Д, РАД54Л
• Возраст >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 10 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы учреждения (= < 3 x верхняя граница нормы при наличии документально подтвержденного синдрома Жильбера или метастазов в печень на исходном уровне)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 3 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы учреждения ИЛИ Клиренс креатинина (CrCl) > = 60 мл/мин/1,73 м^2 если нет данных, подтверждающих безопасное использование при более низких значениях функции почек, не ниже 30 мл/мин/1,73 м^2
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) на рентгенограмме грудной клетки или >= 10 мм (>= 1 см) с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом осмотре
• У пациентов должен быть участок опухоли, поддающийся биопсии. Если этого можно избежать, поражение для биопсии не следует выбирать в качестве целевого поражения для измерений RECIST.
• Влияние талазопариба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы PARP обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции в течение всего периода участия в исследовании и не менее 7 месяцев после завершения исследуемого лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Пациенты мужского пола с партнершами женского пола с репродуктивным потенциалом и беременные партнеры, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции на время участия в исследовании и в течение как минимум 4 месяцев после завершения приема талазопариба.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые таблетки или капсулы. Назогастральное введение или введение через желудочный зонд (G-трубка) не допускается. Любое желудочно-кишечное заболевание, которое может нарушить способность глотать, удерживать или всасывать лекарство, не допускается.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• У пациентов должно быть рецидивирующее, местно-распространенное или метастатическое заболевание.
• Пациенты должны иметь прогрессирование во время или после хотя бы одной линии стандартного вмешательства (SOC), за исключением пациентов без SOC или для которых талазопариб является SOC.
• ПАЦИЕНТКИ С РАКОМ ЯИЧНИКОВ:
• Все пациенты с раком яичников должны пройти одну предшествующую терапию препаратами платины.
• Пациенты с раком яичников с чувствительным к платине заболеванием имеют право на участие. Пациенты с платинорезистентным заболеванием не подходят.
• Пациенты с раком яичников gBRCAm также должны иметь прогрессирование на фоне приема ингибитора PARP. Время и лечение между предыдущим ингибитором PARP и началом протокола должны быть задокументированы.
• ПАЦИЕНТЫ С РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:
• Все пациенты с раком поджелудочной железы должны были предварительно получать платиносодержащую терапию.
• ПАЦИЕНТКИ С РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:
• Пациенты с HER2+ раком молочной железы должны были пройти 2 предшествующие системные линии терапии в условиях метастазирования, включая терапию против HER2.
• Пациенты с раком молочной железы, которые имеют право на получение ингибитора PARP в соответствии с одобрением Ассоциации по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), должны ранее иметь ингибитор PARP в соответствии с показаниями FDA. Время и лечение между предыдущим ингибитором PARP и началом протокола должны быть задокументированы.
• ПАЦИЕНТЫ С РАКОМ ЖЕЛУДКА:
• Пациенты с HER2+ раком желудка должны были получать антиHER2-терапию в условиях метастазирования.
• ПАЦИЕНТЫ С РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:
• Пациенты с раком предстательной железы, которые имеют право на ингибитор PARP по одобрению FDA, должны иметь предшествующий ингибитор PARP для соответствия критериям. Время и лечение между предыдущим ингибитором PARP и началом протокола должны быть задокументированы.
• Все пациенты с раком предстательной железы могут продолжать получать лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) во время исследования, пока есть признаки прогрессирования заболевания на предшествующей терапии.
• Пациенты с резистентным к кастрации раком предстательной железы должны иметь кастрированные уровни тестостерона (< 50 нг/дл [1,74 нмоль/л]).
• Пациенты с раком предстательной железы с метастатическим гормональным рецептором (HR) и мутациями в BRCA1, BRCA2 или ATM должны продолжать получать анти-АР терапию.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С). Пациентам должно быть >= 2 недель с момента любого предшествующего введения исследуемого препарата в фазе 0 или эквивалентном исследовании и >= 1 недели после паллиативной лучевой терапии. Пациенты должны восстановиться до приемлемого уровня после предшествующей токсичности или нежелательных явлений.
• Пациенты, ранее проходившие лечение талазопарибом, не соответствуют требованиям.
• Пациенты, ранее проходившие терапию моноклональными антителами, должны пройти эту терапию >= 6 недель (или 3 периода полувыведения антитела, в зависимости от того, что короче) до включения в протокол (минимум 1 неделя между предшествующей терапией и включением в исследование), за исключением терапия моноклональными антителами, безопасность которых доказана в сочетании с терапией ингибитором PARP (PARPi) (например, анти-PD-1/PD-L1 и анти-HER2), которая должна быть завершена >= 4 недели до регистрации
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с активными метастазами в головной мозг или карциноматозным менингитом исключаются из этого клинического исследования. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг, чье метастатическое заболевание в головной мозг остается стабильным в течение >= 1 месяца, не требуя стероидных и противосудорожных препаратов, имеют право участвовать
• Приемлемость субъектов, получающих какие-либо лекарства или вещества, которые могут повлиять на активность или фармакокинетику талазопариба, будет определяться после рассмотрения главным исследователем.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что влияние исследуемых препаратов на развивающийся плод неизвестно.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• Пациенты, которым требуется применение антикоагулянтов, производных кумарина, таких как варфарин, исключаются. Разрешены низкие дозы варфарина (=< 1 мг/день).
• Женщины, которые в настоящее время кормят грудью
• Злокачественные новообразования в анамнезе в течение последних 3 лет, кроме немеланомного рака кожи, которые находились под контролем.