Messung der Wirkung von Talazoparib bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs und Variationen der DNA-Reparatur

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Patienten mit soliden Tumoren und dokumentierten Keimbahn- oder somatischen Aberrationen in Genen, die an der DNA-Schadensantwort (DDR) beteiligt sind und deren Krankheit nach mindestens einer Standardtherapie fortgeschritten ist oder für die keine akzeptablen Standardbehandlungsoptionen zur Verfügung stehen. Molekulare Tests, die in einem Labor des National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH) (NCT02465060), das vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) benannt wurde, oder bei Myriad Genetics, GeneDx, Invitae oder dem Frederick National Laboratory for Cancer Research durchgeführt wurden (FNLCR) Molecular Characterization Laboratory (MoCha) wird für die Bestimmung der Förderfähigkeit akzeptiert

• Patienten mit den folgenden Keimbahn- oder somatischen genetischen Aberrationen kommen auf der Grundlage überzeugender präklinischer und/oder klinischer Daten in Frage, die darauf hindeuten, dass diese schädlichen Mutationen eine Empfindlichkeit gegenüber PARP-Inhibitoren verleihen; Es werden nicht mehr als 6 Patienten (über beide Kohorten hinweg) mit einer geeigneten Mutation in einem Gen aufgenommen

  • Schädliche BRCA1- oder BRCA2-Mutationen
  • Loss-of-Function-Mutationen (einschließlich neuartiger Loss-of-Function-Frameshift- oder Nonsense-Mutationen) in den folgenden Fanconi-Anämie-Genen: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN
  • Eine bekannte funktionelle Mutation (einschließlich neuartiger Frameshift- oder Nonsense-Mutationen mit Funktionsverlust) in einem der folgenden DDR-Gene: ARID1A, ATM, ATR, BACH1 (BRIP1), BAP1, BARD1, CDK12, CHK1, CHK2, IDH1, IDH2, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 10 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (= < 3 x Obergrenze des Normalwerts bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen zu Studienbeginn)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 60 ml/min/1,73 m^2 es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, nicht unter 30 ml/min/1,73 m²
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) durch Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Die Patienten müssen eine für eine Biopsie zugängliche Tumorstelle haben. Falls vermeidbar, sollte die Läsion für die Biopsie nicht als Zielläsion für RECIST-Messungen ausgewählt werden
• Die Wirkungen von Talazoparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil PARP-Hemmer als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 7 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter und schwangere Partner, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich ebenfalls bereit erklären, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 4 Monate nach Abschluss der Talazoparib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Tabletten oder Kapseln zu schlucken. Eine nasogastrische oder Magensondenverabreichung (G-Sonde) ist nicht erlaubt. Magen-Darm-Erkrankungen, die die Fähigkeit zum Schlucken, Zurückhalten oder Resorbieren des Arzneimittels beeinträchtigen würden, sind nicht erlaubt
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Die Patienten müssen rezidivierende, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen haben
• Die Patienten müssen während oder nach mindestens einer Standardbehandlungslinie (SOC) eine Progression aufweisen, mit Ausnahme von Patienten ohne SOC oder bei denen Talazoparib SOC ist
• PATIENTINNEN MIT OVARIANISCHEM KREBS:
• Alle Patientinnen mit Eierstockkrebs sollten eine vorherige platinbasierte Therapie erhalten haben
• Patientinnen mit Eierstockkrebs mit platinsensitiver Erkrankung sind förderfähig. Patienten mit einer platinrefraktären Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patientinnen mit gBRCAm-Ovarialkarzinom müssen auch unter einem PARP-Hemmer fortgeschritten sein. Die Zeit und die Behandlung zwischen dem vorherigen PARP-Hemmer und dem Beginn des Protokolls müssen dokumentiert werden
• PATIENTEN MIT PANKREASKREBS:
• Alle Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs sollten zuvor eine platinhaltige Therapie erhalten haben
• PATIENTEN MIT BRUSTKREBS:
• Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs sollten zuvor 2 systemische Therapielinien im metastasierten Setting erhalten haben, einschließlich einer Anti-HER2-Therapie
• Patientinnen mit Brustkrebs, die für einen PARP-Hemmer gemäß der Zulassung der Food and Drug Association (FDA) in Frage kommen, müssen gemäß der Indikation der FDA zuvor einen PARP-Hemmer erhalten haben. Die Zeit und die Behandlung zwischen dem vorherigen PARP-Hemmer und dem Beginn des Protokolls müssen dokumentiert werden
• PATIENTEN MIT MAGENKREBS:
• Patienten mit HER2-positivem Magenkrebs sollten im metastasierten Setting eine Anti-HER2-Therapie erhalten haben
• PATIENTEN MIT PROSTATAKREBS:
• Patienten mit Prostatakrebs, die aufgrund der FDA-Zulassung für einen PARP-Hemmer in Frage kommen, müssen zuvor einen PARP-Hemmer erhalten haben, um in Frage zu kommen. Die Zeit und die Behandlung zwischen dem vorherigen PARP-Hemmer und dem Beginn des Protokolls müssen dokumentiert werden
• Alle Patienten mit Prostatakrebs können während der Studie weiterhin mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten behandelt werden, solange es Hinweise auf eine Krankheitsprogression unter der vorherigen Therapie gibt
• Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs müssen einen kastrierten Testosteronspiegel haben (< 50 ng/dl [1,74 nmol/l])
• Patienten mit metastasierendem Hormonrezeptor (HR)-Prostatakrebs und Mutationen in BRCA1, BRCA2 oder ATM sollten weiterhin eine Anti-AR-Therapie erhalten

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C). Die Patienten müssen >= 2 Wochen seit einer vorherigen Verabreichung eines Studienmedikaments in einer Phase-0- oder einer gleichwertigen Studie und >= 1 Woche von der palliativen Strahlentherapie entfernt sein. Die Patienten müssen sich von früheren Toxizitäten oder unerwünschten Ereignissen auf die Eignungswerte erholt haben
• Patienten, die zuvor mit Talazoparib behandelt wurden, sind nicht geeignet
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern erhalten haben, müssen diese Therapie >= 6 Wochen (oder 3 Halbwertszeiten des Antikörpers, je nachdem, was kürzer ist) vor der Aufnahme in das Protokoll abgeschlossen haben (mindestens 1 Woche zwischen vorheriger Therapie und Aufnahme in die Studie), mit Ausnahme von Therapien mit monoklonalen Antikörpern, die sich in Kombination mit einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren (PARPi) als sicher erwiesen haben (z. B. Anti-PD-1/PD-L1 und Anti-HER2), die >= 4 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein muss
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder karzinomatöser Meningitis sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, deren Hirnmetastasen für >= 1 Monat stabil geblieben sind, ohne dass Steroide und Antikonvulsiva benötigt wurden
• Die Eignung von Probanden, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die die Aktivität oder Pharmakokinetik von Talazoparib beeinflussen können, wird nach Überprüfung durch den Hauptprüfarzt bestimmt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden Fötus unbekannt sind
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Patienten, die von Cumarin abgeleitete Antikoagulanzien wie Warfarin benötigen, sind ausgeschlossen. Niedrig dosiertes Warfarin (= < 1 mg/Tag) ist erlaubt
• Frauen, die derzeit stillen
• Vorgeschichte früherer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre außer nicht-melanomatösem Hautkrebs, die kontrolliert wurden