Met decitabine geprimed tandem CD19/CD20 CAR T-cellen plus epigenetische agentia in agressieve r/r B-NHL met enorme tumorbelasting

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥16 en ≤ 65 jaar.
2. Som van het product van de loodrechte diameters voor meerdere laesies, SPD ≥ 100 cm ^ 2 of de grootste diameter van tumor ≥ 10 cm.

3. Histologisch bevestigd CD20+ en/of CD19+ agressief B-cel non-Hodgkin-lymfoom (NHL), waaronder de volgende typen gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2016:

   • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL).
   • Hooggradig B-cellymfoom (HGBL).
   • Ander agressief B-cellymfoom.

4. Refractaire ziekte of terugval na behandeling met ≥2 lijnen chemotherapie, waaronder rituximab en anthracycline en ofwel een mislukte autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), niet in aanmerking komen voor autologe HSCT of niet instemmen met autologe HSCT.

   We definieerden chemotherapie-refractaire ziekte als het voldoen aan een of meer van de volgende criteria:

   • Geen respons op eerstelijnstherapie (primaire refractaire ziekte).
   • Geen reactie op tweedelijns of latere therapie.
   • Progressieve ziekte (PD) als de beste respons op het meest recente therapieregime.
   • Stabiele ziekte (SD) als de beste respons na ten minste 2 cycli van de meest recente therapielijn met een SD-duur van niet langer dan 6 maanden vanaf de laatste dosis therapie.

   Falen na autologe HSCT werd als volgt gedefinieerd:

   • PD of recidiverende ziekte ≤12 maanden na autologe stamceltransplantatie (ASCT) (vereist door biopsie bewezen recidief bij recidiverende proefpersonen).
   • Geen respons of terugval nadat salvage-therapie post-ASCT is gegeven.
5. PD of terugval ≥3 maanden na behandeling met gerichte CD19-therapie, inclusief CD19 CAR T-cellen of anti-CD19/anti-CD3.
6. Succesvolle beoordeling van leukaferese en voorkweek van T-cellen.
7. Levensverwachting > 3 maanden.

8. Adequate orgaanfunctie:

   • Creatinine < 1,6 mg/dl (140 µmol/l) of creatinineklaring ≥60 ml/min.
   • Alanineaminotransferase (ALT)/aspartaataminotransferase (AST) < 3× bovengrens van het normale bereik.
   • Bilirubine <2,0 mg/dL tenzij de proefpersoon het syndroom van Gilbert had (<3,0 mg/dL).
   • Een minimaal niveau van longreserve gedefinieerd als ≤ graad 1 dyspnoe en pulsoxygenatie > 91% met kamerlucht.
   • Cardiale ejectiefractie ≥50%, geen bewijs van pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram (ECHO), en geen klinisch significante bevindingen op het elektrocardiogram (ECG).

9. Een adequate beenmergreserve gedefinieerd als:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC)>1.000/mm3.
   • Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥300/mm3.
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3.
   • Hemoglobine > 7,0 mg/dl.
10. Meetbare of beoordeelbare ziekte volgens de "IWG Response Criteria for Maligne Lymphoma" (Cheson 2014). Patiënten in volledige remissie (CR) zonder bewijs van ziekte kwamen niet in aanmerking.
11. Geïnformeerde toestemming/instemming vereist dat alle patiënten het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid hebben om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met duidelijke betrokkenheid van het maagdarmkanaal. Endoscopie moet worden uitgevoerd om gastro-intestinale betrokkenheid bij verdachte patiënten te bevestigen. Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) werden echter voorzichtig in deze klinische studie opgenomen.
2. Detectie van een duidelijk HAMA-effect bij patiënten met eerder falen of recidief van CD19 CAR T-celbehandeling, of negatieve tumorpunctiedetectie van CD19 en CD20.
3. Zwangere of zogende vrouwen.
4. Ongecontroleerde actieve bacteriële of virale infectie (actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie, hiv-infectie) of treponema pallidum-infectie.
5. Klasse III/IV cardiovasculaire handicap volgens de New York Heart Association-classificatie en een cardiale ejectiefractie ≥50%.
6. Geschiedenis van allo-HSCT.
7. Noodzaak van dringende therapie vanwege tumormassa-effecten zoals ademhalingsobstructie of compressie van bloedvaten.
8. Huidige of verwachte behoefte aan systemische corticosteroïdtherapie.
9. Elk orgaanfalen.
10. Patiënten met een tweede tumor die therapie of interventie nodig hebben.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore tussen 0 en 2.
12. Proefpersonen waarvan wordt aangenomen dat ze naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk niet alle onderzoeksbezoeken of -procedures die volgens het protocol vereist zijn, inclusief vervolgbezoeken, zullen voltooien of voldoen aan de onderzoeksvereisten voor deelname.