Decitabin-geprimte Tandem-CD19/CD20-CAR-T-Zellen plus epigenetische Wirkstoffe bei aggressivem r/r B-NHL mit enormer Tumorlast

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥16 und ≤ 65 Jahre.
2. Summe des Produkts der senkrechten Durchmesser für mehrere Läsionen, SPD ≥ 100 cm^2 oder der größte Durchmesser des Tumors ≥ 10 cm.

3. Histologisch bestätigtes CD20+ und/oder CD19+ aggressives B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), einschließlich der folgenden von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016 definierten Typen:

   • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL).
   • Hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBL).
   • Anderes aggressives B-Zell-Lymphom.

4. Refraktäre Erkrankung oder Rückfall nach Behandlung mit ≥ 2 Chemotherapielinien, einschließlich Rituximab und Anthrazyklin, und entweder nach erfolgloser autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT), ungeeignet für autologe HSCT oder Nichteinwilligung in autologe HSCT.

   Wir haben eine Chemotherapie-refraktäre Erkrankung definiert, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt:

   • Kein Ansprechen auf Erstlinientherapie (primär refraktäre Erkrankung).
   • Kein Ansprechen auf Zweitlinien- oder spätere Therapie.
   • Fortschreitende Erkrankung (PD) als bestes Ansprechen auf das neueste Therapieschema.
   • Stabile Erkrankung (SD) als bestes Ansprechen nach mindestens 2 Zyklen der letzten Therapielinie mit einer SD-Dauer von nicht mehr als 6 Monaten ab der letzten Therapiedosis.

   Versagen nach autologer HSZT wurde wie folgt definiert:

   • PD oder rezidivierende Erkrankung ≤ 12 Monate nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) (erfordert durch Biopsie nachgewiesenes Rezidiv bei rezidivierten Probanden).
   • Kein Ansprechen oder Rückfall nach Salvage-Therapie nach ASCT.
5. PD oder Rückfall ≥ 3 Monate nach der Behandlung mit einer gezielten CD19-Therapie, einschließlich CD19-CAR-T-Zellen oder Anti-CD19/Anti-CD3.
6. Erfolgreiche Leukapherese-Beurteilung und Vorkultur von T-Zellen.
7. Lebenserwartung > 3 Monate.

8. Ausreichende Organfunktion:

   • Kreatinin < 1,6 mg/dl (140 µmol/l) oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min.
   • Alaninaminotransferase (ALT)/Aspartataminotransferase (AST) < 3× Obergrenze des Normalbereichs.
   • Bilirubin < 2,0 mg/dL, es sei denn, der Proband hatte das Gilbert-Syndrom (< 3,0 mg/dL).
   • Ein Mindestmaß an pulmonaler Reserve, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und Pulsoxygenierung > 91 % mit Raumluft.
   • Herzauswurffraktion ≥50 %, kein Hinweis auf einen Perikarderguss, bestimmt durch ein Echokardiogramm (ECHO), und keine klinisch signifikanten Elektrokardiogramm (EKG)-Befunde.

9. Eine ausreichende Knochenmarkreserve ist definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm3.
   • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 300/mm3.
   • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3.
   • Hämoglobin > 7,0 mg/dl.
10. Messbare oder bewertbare Erkrankung nach den „IWG Response Criteria for Malignant Lymphoma“ (Cheson 2014). Patienten in vollständiger Remission (CR) ohne Anzeichen einer Erkrankung waren nicht teilnahmeberechtigt.
11. Einverständniserklärung/Einwilligung, die erfordert, dass alle Patienten die Fähigkeit haben zu verstehen und bereit sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit eindeutiger Beteiligung des Gastrointestinaltrakts. Bei Verdacht auf eine gastrointestinale Beteiligung sollte eine Endoskopie durchgeführt werden. Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) wurden jedoch mit Vorsicht in diese klinische Studie aufgenommen.
2. Nachweis eines eindeutigen HAMA-Effekts bei Patienten mit vorherigem Versagen oder Rezidiv der CD19-CAR-T-Zellbehandlung oder negativer Tumorpunktionsnachweis von CD19 und CD20.
3. Schwangere oder stillende Frauen.
4. Unkontrollierte aktive bakterielle oder virale Infektion (aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion, HIV-Infektion) oder Treponema-pallidum-Infektion.
5. Eine kardiovaskuläre Behinderung der Klasse III/IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association und eine kardiale Ejektionsfraktion von ≥50 %.
6. Geschichte der allo-HSCT.
7. Notwendigkeit einer dringenden Therapie aufgrund von Tumormasseneffekten wie Atemwegsobstruktion oder Blutgefäßkompression.
8. Aktuelle oder erwartete Notwendigkeit einer systemischen Kortikosteroidtherapie.
9. Jedes Organversagen.
10. Patienten mit einem zweiten therapie- oder interventionsbedürftigen Tumor.
11. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zwischen 0 und 2.
12. Die Probanden werden nach Einschätzung des Prüfarztes als unwahrscheinlich angesehen, dass sie alle im Protokoll erforderlichen Studienbesuche oder Verfahren, einschließlich Nachsorgebesuche, abschließen oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllen.