Tandemowe limfocyty T CAR CD19 / CD20 z podkładem decytabinowym oraz czynniki epigenetyczne w agresywnym r / r B-NHL z ogromnym obciążeniem nowotworowym

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥16 i ≤ 65 lat.
2. Suma iloczynu prostopadłych średnic dla zmian mnogich, SPD ≥ 100cm^2 lub największej średnicy guza ≥ 10cm.

3. Potwierdzony histologicznie chłoniak nieziarniczy (NHL) CD20+ i/lub CD19+ agresywny z komórek B, w tym następujące typy zdefiniowane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) 2016:

   • Rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL).
   • Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia (HGBL).
   • Inny agresywny chłoniak z komórek B.

4. Choroba oporna na leczenie lub nawrót choroby po leczeniu ≥2 liniami chemioterapii, w tym rytuksymabem i antracykliną, po niepowodzeniu autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT), brak kwalifikacji do autologicznego HSCT lub brak zgody na autologiczny HSCT.

   Zdefiniowaliśmy chorobę oporną na chemioterapię jako spełniającą jedno lub więcej z następujących kryteriów:

   • Brak odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu (choroba pierwotna oporna na leczenie).
   • Brak odpowiedzi na terapię drugiego rzutu lub późniejszą.
   • Choroba postępująca (PD) jako najlepsza odpowiedź na najnowszy schemat leczenia.
   • Stabilizacja choroby (SD) jako najlepsza odpowiedź po co najmniej 2 cyklach ostatniej linii terapii z czasem trwania SD nie dłuższym niż 6 miesięcy od ostatniej dawki terapii.

   Niepowodzenie po autologicznym HSCT zdefiniowano w następujący sposób:

   • PD lub nawrót choroby ≤12 miesięcy po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych (ASCT) (wymagany nawrót potwierdzony biopsją u pacjentów z nawrotem).
   • Brak odpowiedzi lub nawrót po terapii ratunkowej po ASCT.
5. PD lub nawrót ≥3 miesiące po leczeniu celowaną terapią CD19, w tym komórkami T CAR CD19 lub anty-CD19/anty-CD3.
6. Pomyślna ocena leukaferezy i wstępnej hodowli limfocytów T.
7. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.

8. Odpowiednia funkcja narządów:

   • Kreatynina < 1,6 mg/dl (140 µmol/l) lub klirens kreatyniny ≥60 ml/min.
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AST) < 3 × górna granica normy.
   • Bilirubina <2,0 mg/dl, chyba że pacjent miał zespół Gilberta (<3,0 mg/dl).
   • Minimalny poziom rezerwy płucnej definiowany jako duszność ≤ 1. stopnia i utlenowanie tętna > 91% przy powietrzu pokojowym.
   • Frakcja wyrzutowa serca ≥50%, brak wysięku osierdziowego stwierdzonego w badaniu echokardiograficznym (ECHO) i brak istotnych klinicznie zmian w elektrokardiogramie (EKG).

9. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego definiowana jako:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1000/mm3.
   • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥300/mm3.
   • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm3.
   • Hemoglobina > 7,0 mg/dl.
10. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba zgodnie z „Kryteriami odpowiedzi IWG dla chłoniaka złośliwego” (Cheson 2014). Pacjenci w całkowitej remisji (CR) bez objawów choroby nie kwalifikowali się.
11. Świadoma zgoda/zgoda wymagająca, aby wszyscy pacjenci byli w stanie zrozumieć i byli gotowi udzielić pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z wyraźnym zajęciem przewodu pokarmowego. U podejrzanych pacjentów należy wykonać badanie endoskopowe w celu potwierdzenia zajęcia przewodu pokarmowego. Jednak pacjentów z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) ostrożnie włączano do tego badania klinicznego.
2. Wykrywanie wyraźnego efektu HAMA u pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem lub nawrotem leczenia limfocytami CAR T CD19 lub negatywnym wykryciem CD19 i CD20 w wyniku nakłucia guza.
3. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
4. Niekontrolowane czynne zakażenie bakteryjne lub wirusowe (aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C, zakażenie wirusem HIV) lub zakażenie treponema blady.
5. Niewydolność sercowo-naczyniowa klasy III/IV według klasyfikacji New York Heart Association i frakcja wyrzutowa serca ≥50%.
6. Historia allo-HSCT.
7. Konieczność pilnej terapii z powodu masy guza, takiej jak niedrożność dróg oddechowych lub ucisk na naczynia krwionośne.
8. Obecna lub spodziewana potrzeba ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami.
9. Jakakolwiek niewydolność narządów.
10. Pacjenci z drugim guzem wymagającym leczenia lub interwencji.
11. Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) między 0 a 2.
12. Pacjenci uznani za mało prawdopodobnych, aby ukończyli wszystkie wymagane protokołem wizyty lub procedury badawcze, w tym wizyty kontrolne, lub spełnili wymagania udziału w badaniu zgodnie z oceną badacza.