Примированные децитабином тандемные CD19/CD20 CAR Т-клетки плюс эпигенетические агенты при агрессивной р/р В-НХЛ с огромной опухолевой нагрузкой

Критерии включения:

1. Возраст ≥16 и ≤ 65 лет.
2. Сумма произведений перпендикулярных диаметров для множественных поражений, SPD ≥ 100 см ^ 2 или наибольшего диаметра опухоли ≥ 10 см.

3. Гистологически подтвержденная CD20+ и/или CD19+ агрессивная В-клеточная неходжкинская лимфома (НХЛ), включая следующие типы, определенные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) 2016:

   • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ).
   • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности (HGBL).
   • Другая агрессивная В-клеточная лимфома.

4. Рефрактерное заболевание или рецидив после лечения ≥2 линиями химиотерапии, включая ритуксимаб и антрациклин, и либо неудачная аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), либо непригодность для аутологичной ТГСК, либо отказ от аутологичной ТГСК.

   Мы определили рефрактерное к химиотерапии заболевание как соответствующее одному или нескольким из следующих критериев:

   • Отсутствие ответа на терапию первой линии (первично-резистентное заболевание).
   • Нет ответа на вторую линию или более позднюю терапию.
   • Прогрессирующее заболевание (БП) как лучший ответ на самую последнюю схему терапии.
   • Стабильное заболевание (SD) как наилучший ответ после как минимум 2 циклов самой последней линии терапии с продолжительностью SD не более 6 месяцев с момента последней дозы терапии.

   Неудача после аутологичной ТГСК определялась следующим образом:

   • Болезнь Паркинсона или рецидив заболевания ≤12 месяцев после аутологичной трансплантации стволовых клеток (АТСК) (требуется подтвержденный биопсией рецидив у субъектов с рецидивом).
   • Никакого ответа или рецидива после терапии спасения не дается после ASCT.
5. Болезнь Паркинсона или рецидив ≥3 месяцев после лечения таргетной терапией против CD19, включая Т-клетки CD19 CAR или анти-CD19/анти-CD3.
6. Успешная оценка лейкафереза ​​и предварительная культура Т-клеток.
7. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.

8. Адекватная функция органов:

   • Креатинин < 1,6 мг/дл (140 мкмоль/л) или клиренс креатинина ≥60 мл/мин.
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 3× верхняя граница нормального диапазона.
   • Билирубин <2,0 мг/дл, если у субъекта не было синдрома Жильбера (<3,0 мг/дл).
   • Минимальный уровень легочного резерва определяется как одышка ≤ 1 степени и пульсовая оксигенация > 91% с комнатным воздухом.
   • Фракция сердечного выброса ≥50%, отсутствие признаков перикардиального выпота, определяемого эхокардиограммой (ЭХО), и отсутствие клинически значимых результатов электрокардиограммы (ЭКГ).

9. Адекватный резерв костного мозга определяется как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мм3.
   • Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥300/мм3.
   • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм3.
   • Гемоглобин > 7,0 мг/дл.
10. Заболевание, поддающееся измерению или оценке в соответствии с «Критериями ответа IWG для злокачественной лимфомы» (Cheson 2014). Пациенты в полной ремиссии (CR) без признаков заболевания не подходили для исследования.
11. Информированное согласие/согласие, требующее, чтобы все пациенты были способны понять и были готовы дать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Пациенты с определенным поражением желудочно-кишечного тракта. Эндоскопия должна быть выполнена для подтверждения поражения желудочно-кишечного тракта у подозреваемых пациентов. Однако в это клиническое исследование с осторожностью включались пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС).
2. Обнаружение четкого эффекта HAMA у пациентов с неудачным лечением CD19 CAR Т-клетками или рецидивом в анамнезе, или отрицательным обнаружением CD19 и CD20 при пункции опухоли.
3. Беременные или кормящие женщины.
4. Неконтролируемая активная бактериальная или вирусная инфекция (активный гепатит В или гепатит С, ВИЧ-инфекция) или инфекция бледной трепонемой.
5. Сердечно-сосудистая недостаточность III/IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации и фракция сердечного выброса ≥50%.
6. История алло-ТГСК.
7. Потребность в неотложной терапии из-за массовых эффектов опухоли, таких как обструкция дыхательных путей или сдавление кровеносных сосудов.
8. Текущая или ожидаемая потребность в системной кортикостероидной терапии.
9. Любая органная недостаточность.
10. Пациенты со второй опухолью, требующие терапии или вмешательства.
11. Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
12. Субъекты, которые, как считается, вряд ли завершат все требуемые протоколом визиты или процедуры исследования, включая последующие визиты, или будут соответствовать требованиям исследования для участия в соответствии с суждением исследователя.