Decitabin-primede Tandem CD19/CD20 CAR T-celler pluss epigenetiske midler ved aggressiv r/r B-NHL med enorm svulstbelastning

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥16 og ≤ 65 år.
2. Summen av produktet av de perpendikulære diametrene for multiple lesjoner, SPD ≥ 100 cm^2 eller den største diameteren til svulsten ≥ 10 cm.

3. Histologisk bekreftet CD20+ og/eller CD19+ aggressivt B-celle non-Hodgkin lymfom (NHL), inkludert følgende typer definert av Verdens helseorganisasjon (WHO) 2016:

   • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL).
   • Høygradig B-celle lymfom (HGBL).
   • Andre aggressive B-celle lymfomer.

4. Refraktær sykdom eller tilbakefall etter behandling med ≥2 linjer med kjemoterapi, inkludert rituximab og antracyklin og enten mislykket autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT), ikke kvalifisert for autolog HSCT eller ikke samtykke til autolog HSCT.

   Vi definerte kjemoterapi-refraktær sykdom som oppfyller ett eller flere av følgende kriterier:

   • Ingen respons på førstelinjebehandling (primær refraktær sykdom).
   • Ingen respons på andrelinjebehandling eller senere behandling.
   • Progressiv sykdom (PD) som den beste responsen på det siste terapiregimet.
   • Stabil sykdom (SD) som den beste responsen etter minst 2 sykluser av den siste behandlingslinjen med en SD-varighet på ikke lenger enn 6 måneder fra siste behandlingsdose.

   Feil etter autolog HSCT ble definert som følger:

   • PD eller residiv sykdom ≤12 måneder etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) (krever biopsi-bevist residiv hos residiverende personer).
   • Ingen respons eller tilbakefall etter bergingsbehandling er gitt post-ASCT.
5. PD eller tilbakefall ≥3 måneder etter behandling med målrettet CD19-terapi, inkludert CD19 CAR T-celler eller anti-CD19/anti-CD3.
6. Vellykket leukaferesevurdering og forkultur av T-celler.
7. Forventet levealder > 3 måneder.

8. Tilstrekkelig organfunksjon:

   • Kreatinin < 1,6 mg/dL (140 µmol/L) eller kreatininclearance ≥60 mL/min.
   • Alaninaminotransferase (ALAT)/aspartataminotransferase (AST) < 3× øvre grense for normalområdet.
   • Bilirubin <2,0 mg/dL med mindre pasienten hadde Gilberts syndrom (<3,0 mg/dL).
   • Et minimumsnivå av lungereserve definert som ≤ grad 1 dyspné og pulsoksygenering > 91 % med romluft.
   • Kardial ejeksjonsfraksjon ≥50 %, ingen tegn på perikardiell effusjon bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO), og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) funn.

9. En tilstrekkelig benmargsreserve definert som:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC)>1000/mm3.
   • Absolutt antall lymfocytter (ALC)≥300/mm3.
   • Blodplateantall ≥ 50 000/mm3.
   • Hemoglobin > 7,0 mg/dL.
10. Målbar eller vurderbar sykdom i henhold til "IWG Response Criteria for Malignant Lymphoma" (Cheson 2014). Pasienter i fullstendig remisjon (CR) uten tegn på sykdom var ikke kvalifisert.
11. Informert samtykke/samtykke som krever at alle pasienter har evne til å forstå og vilje til å gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med bestemt involvering av mage-tarmkanalen. Endoskopi bør utføres for å bekrefte gastrointestinal involvering hos mistenkte pasienter. Pasienter med involvering av sentralnervesystemet (CNS) ble imidlertid forsiktig inkludert i denne kliniske studien.
2. Påvisning av en tydelig HAMA-effekt hos pasienter med tidligere CD19 CAR T-cellebehandlingssvikt eller tilbakefall, eller negativ tumorpunkturdeteksjon av CD19 og CD20.
3. Gravide eller ammende kvinner.
4. Ukontrollert aktiv bakteriell eller viral infeksjon (aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon, HIV-infeksjon) eller treponema pallidum-infeksjon.
5. Klasse III/IV kardiovaskulær funksjonshemming i henhold til New York Heart Association Classification og en hjerteutdrivningsfraksjon ≥50 %.
6. Historien om allo-HSCT.
7. Krav til akuttbehandling på grunn av tumormasseeffekter som respiratorisk obstruksjon eller blodårekompresjon.
8. Nåværende eller forventet behov for systemisk kortikosteroidbehandling.
9. Eventuell organsvikt.
10. Pasienter med en andre svulst som krever terapi eller intervensjon.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore mellom 0 og 2.
12. Forsøkspersoner som anses som usannsynlig vil fullføre alle studiebesøk eller prosedyrer som kreves av protokollen, inkludert oppfølgingsbesøk, eller oppfylle studiekravene for deltakelse i henhold til etterforskerens vurdering.