Células CAR T CD19/CD20 Tandem preparadas com decitabina e agentes epigenéticos em r/r B-NHL agressivo com enorme carga tumoral

Critério de inclusão:

1. Idade ≥16 e ≤ 65 anos.
2. Soma do Produto dos Diâmetros perpendiculares para lesões múltiplas, SPD ≥ 100cm^2 ou o maior diâmetro do tumor ≥ 10cm.

3. Linfoma não Hodgkin (NHL) agressivo de células B CD20+ e/ou CD19+ confirmado histologicamente, incluindo os seguintes tipos definidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS) 2016:

   • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL).
   • Linfoma de células B de alto grau (HGBL).
   • Outro linfoma agressivo de células B.

4. Doença refratária ou recidiva após tratamento com ≥2 linhas de quimioterapia, incluindo rituximabe e antraciclina e ter falhado no transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (HSCT), ser inelegível para HSCT autólogo ou não consentir com HSCT autólogo.

   Definimos doença refratária à quimioterapia como o atendimento de um ou mais dos seguintes critérios:

   • Nenhuma resposta à terapia de primeira linha (doença refratária primária).
   • Sem resposta à terapia de segunda linha ou posterior.
   • Doença progressiva (DP) como a melhor resposta ao regime terapêutico mais recente.
   • Doença estável (SD) como a melhor resposta após pelo menos 2 ciclos da linha de terapia mais recente com duração de SD não superior a 6 meses a partir da última dose de terapia.

   A falha após o TCTH autólogo foi definida da seguinte forma:

   • DP ou doença recidivante ≤12 meses após transplante autólogo de células-tronco (ASCT) (requer recorrência comprovada por biópsia em indivíduos recidivantes).
   • Nenhuma resposta ou recaída após a terapia de resgate é dada pós-ASCT.
5. DP ou recaída ≥3 meses após o tratamento com terapia direcionada de CD19, incluindo células T CAR CD19 ou anti-CD19/anti-CD3.
6. Avaliação de leucaférese bem-sucedida e pré-cultura de células T.
7. Expectativa de vida > 3 meses.

8. Função adequada dos órgãos:

   • Creatinina < 1,6 mg/dL (140 µmol/L) ou depuração de creatinina ≥60 mL/min.
   • Alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) < 3× o limite superior da faixa normal.
   • Bilirrubina <2,0 mg/dL, a menos que o indivíduo tenha síndrome de Gilbert (<3,0 mg/dL).
   • Um nível mínimo de reserva pulmonar definido como dispneia de grau ≤ 1 e oxigenação de pulso > 91% com ar ambiente.
   • Fração de ejeção cardíaca ≥50%, sem evidência de derrame pericárdico determinado por ecocardiograma (ECO) e sem achados clinicamente significativos de eletrocardiograma (ECG).

9. Uma reserva adequada de medula óssea definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)>1.000/mm3.
   • Contagem absoluta de linfócitos (ALC)≥300/mm3.
   • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3.
   • Hemoglobina > 7,0 mg/dL.
10. Doença mensurável ou avaliável de acordo com os "Critérios de resposta do IWG para linfoma maligno" (Cheson 2014). Pacientes em remissão completa (CR) sem evidência de doença não eram elegíveis.
11. Consentimento informado/consentimento que exige que todos os pacientes tenham a capacidade de entender e a vontade de fornecer consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com envolvimento definitivo do trato gastrointestinal. A endoscopia deve ser realizada para confirmar o envolvimento gastrointestinal em pacientes suspeitos. No entanto, pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC) foram cuidadosamente incluídos neste estudo clínico.
2. Detecção de um efeito HAMA claro em pacientes com falha ou recorrência anterior do tratamento com células T CAR CD19, ou detecção negativa de punção tumoral de CD19 e CD20.
3. Mulheres grávidas ou lactantes.
4. Infecção bacteriana ou viral ativa descontrolada (infecção ativa por hepatite B ou hepatite C, infecção por HIV) ou infecção por treponema pallidum.
5. Incapacidade cardiovascular classe III/IV de acordo com a classificação da New York Heart Association e fração de ejeção cardíaca ≥50%.
6. História do alo-HSCT.
7. Necessidade de terapia urgente devido a efeitos de massa do tumor, como obstrução respiratória ou compressão de vasos sanguíneos.
8. Necessidade atual ou esperada de terapia com corticosteroides sistêmicos.
9. Qualquer falha de órgão.
10. Pacientes com um segundo tumor que requer terapia ou intervenção.
11. Pontuação do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entre 0 e 2.
12. Sujeitos considerados improváveis ​​de concluir todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumprir os requisitos do estudo para participação de acordo com o julgamento do investigador.