Cellule CAR T tandem CD19/CD20 innescate da decitabina più agenti epigenetici in B-NHL aggressivo r/r con enorme carico tumorale

Criterio di inclusione:

1. Età ≥16 e ≤ 65 anni.
2. Somma del prodotto dei diametri perpendicolari per lesioni multiple, SPD ≥ 100 cm^2 o diametro maggiore del tumore ≥ 10 cm.

3. Linfoma non-Hodgkin (NHL) aggressivo a cellule B CD20+ e/o CD19+ confermato istologicamente, inclusi i seguenti tipi definiti dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 2016:

   • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL).
   • Linfoma a cellule B di alto grado (HGBL).
   • Altro linfoma a cellule B aggressivo.

4. - Malattia refrattaria o recidiva dopo il trattamento con ≥2 linee di chemioterapia, inclusi rituximab e antraciclina e che hanno fallito il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), non sono idonei per l'HSCT autologo o non acconsentono all'HSCT autologo.

   Abbiamo definito la malattia refrattaria alla chemioterapia come rispondente a uno o più dei seguenti criteri:

   • Nessuna risposta alla terapia di prima linea (malattia refrattaria primaria).
   • Nessuna risposta alla terapia di seconda linea o successiva.
   • Malattia progressiva (PD) come migliore risposta al regime terapeutico più recente.
   • Malattia stabile (SD) come migliore risposta dopo almeno 2 cicli della linea di terapia più recente con una durata SD non superiore a 6 mesi dall'ultima dose di terapia.

   Il fallimento dopo HSCT autologo è stato definito come segue:

   • PD o malattia recidivante ≤12 mesi dopo trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) (richiede recidiva comprovata da biopsia in soggetti recidivati).
   • Nessuna risposta o recidiva dopo che la terapia di salvataggio è stata somministrata post-ASCT.
5. PD o recidiva ≥3 mesi dopo il trattamento con terapia mirata per CD19, comprese le cellule CAR T CD19 o anti-CD19/anti-CD3.
6. Valutazione riuscita della leucaferesi e precoltura delle cellule T.
7. Aspettativa di vita > 3 mesi.

8. Adeguata funzione degli organi:

   • Creatinina < 1,6 mg/dL (140 µmol/L) o clearance della creatinina ≥60 mL/min.
   • Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) < 3 volte il limite superiore del range normale.
   • Bilirubina <2,0 mg/dL a meno che il soggetto non avesse la sindrome di Gilbert (<3,0 mg/dL).
   • Un livello minimo di riserva polmonare definito come dispnea ≤ grado 1 e ossigenazione del polso > 91% con aria ambiente.
   • Frazione di eiezione cardiaca ≥50%, nessuna evidenza di versamento pericardico come determinato da un ecocardiogramma (ECHO) e nessun risultato elettrocardiografico (ECG) clinicamente significativo.

9. Un'adeguata riserva di midollo osseo definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm3.
   • Conta linfocitaria assoluta (ALC)≥300/mm3.
   • Conta piastrinica ≥ 50.000/mm3.
   • Emoglobina > 7,0 mg/dL.
10. Malattia misurabile o valutabile secondo "IWG Response Criteria for Malignant Lymphoma" (Cheson 2014). I pazienti in remissione completa (CR) senza evidenza di malattia non erano ammissibili.
11. Consenso informato/assenso che richiede che tutti i pazienti abbiano la capacità di comprendere e la volontà di fornire un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con coinvolgimento definito del tratto gastrointestinale. L'endoscopia deve essere eseguita per confermare il coinvolgimento gastrointestinale nei pazienti sospetti. Tuttavia, i pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) sono stati cautamente arruolati in questo studio clinico.
2. Rilevamento di un chiaro effetto HAMA in pazienti con precedente fallimento o recidiva del trattamento con cellule CAR T CD19 o rilevamento negativo della puntura del tumore di CD19 e CD20.
3. Donne in gravidanza o in allattamento.
4. Infezione batterica o virale attiva non controllata (infezione attiva da epatite B o epatite C, infezione da HIV) o infezione da treponema pallidum.
5. Disabilità cardiovascolare di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association e frazione di eiezione cardiaca ≥50%.
6. Storia dell'allo-HSCT.
7. Necessità di terapia urgente a causa di effetti sulla massa tumorale come ostruzione respiratoria o compressione dei vasi sanguigni.
8. Necessità attuale o prevista di terapia con corticosteroidi sistemici.
9. Qualsiasi insufficienza d'organo.
10. Pazienti con un secondo tumore che richiedono terapia o intervento.
11. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 2.
12. Soggetti considerati improbabili nel completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o soddisfare i requisiti dello studio per la partecipazione secondo il giudizio dello sperimentatore.