Células T CAR T CD19/CD20 en tándem cebadas con decitabina más agentes epigenéticos en NHL agresivo r/r B-NHL con una enorme carga tumoral

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥16 y ≤ 65 años.
2. Suma del producto de los diámetros perpendiculares para lesiones múltiples, SPD ≥ 100 cm ^ 2 o el diámetro más grande del tumor ≥ 10 cm.

3. Linfoma no Hodgkin (LNH) de células B agresivo CD20+ y/o CD19+ confirmado histológicamente, incluidos los siguientes tipos definidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2016:

   • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
   • Linfoma de células B de alto grado (HGBL).
   • Otro linfoma de células B agresivo.

4. Enfermedad refractaria o recaída después del tratamiento con ≥2 líneas de quimioterapia, incluidos rituximab y antraciclina y haber fracasado en el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT), no ser elegible para el HSCT autólogo o no dar su consentimiento para el HSCT autólogo.

   La enfermedad refractaria a la quimioterapia se definió como aquella que cumplía uno o más de los siguientes criterios:

   • Sin respuesta al tratamiento de primera línea (enfermedad refractaria primaria).
   • Sin respuesta a la terapia de segunda línea o posterior.
   • Enfermedad progresiva (EP) como la mejor respuesta al régimen de terapia más reciente.
   • Enfermedad estable (SD) como la mejor respuesta después de al menos 2 ciclos de la línea de terapia más reciente con una duración de SD de no más de 6 meses desde la última dosis de terapia.

   El fracaso después del HSCT autólogo se definió de la siguiente manera:

   • EP o enfermedad recidivante ≤12 meses después del trasplante autólogo de células madre (ASCT) (requiere recurrencia comprobada por biopsia en sujetos recidivantes).
   • Sin respuesta o recaída después de que se administre terapia de rescate posterior al TACM.
5. EP o recaída ≥3 meses después del tratamiento con terapia dirigida contra CD19, incluidas las células T CD19 CAR o anti-CD19/anti-CD3.
6. Evaluación exitosa de leucaféresis y precultivo de células T.
7. Esperanza de vida > 3 meses.

8. Función adecuada del órgano:

   • Creatinina < 1,6 mg/dL (140 µmol/L) o aclaramiento de creatinina ≥60 mL/min.
   • Alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) < 3 veces el límite superior del rango normal.
   • Bilirrubina <2,0 mg/dL a menos que el sujeto tuviera el síndrome de Gilbert (<3,0 mg/dL).
   • Un nivel mínimo de reserva pulmonar definido como disnea ≤ grado 1 y oxigenación del pulso > 91% con aire ambiente.
   • Fracción de eyección cardíaca ≥50%, sin evidencia de derrame pericárdico determinado por un ecocardiograma (ECHO) y sin hallazgos clínicamente significativos en el electrocardiograma (ECG).

9. Una reserva adecuada de médula ósea definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1.000/mm3.
   • Recuento absoluto de linfocitos (ALC)≥300/mm3.
   • Recuento de plaquetas ≥ 50.000/mm3.
   • Hemoglobina > 7,0 mg/dL.
10. Enfermedad medible o evaluable según los "Criterios de respuesta del IWG para el linfoma maligno" (Cheson 2014). Los pacientes en remisión completa (RC) sin evidencia de enfermedad no fueron elegibles.
11. Consentimiento/asentimiento informado que requiere que todos los pacientes tengan la capacidad de comprender y la voluntad de proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con afectación definitiva del tracto gastrointestinal. Se debe realizar una endoscopia para confirmar la afectación gastrointestinal en pacientes sospechosos. Sin embargo, los pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) se inscribieron con cautela en este estudio clínico.
2. Detección de un claro efecto HAMA en pacientes con fracaso o recurrencia del tratamiento previo con células T CAR T CD19, o detección negativa de punción tumoral de CD19 y CD20.
3. Mujeres embarazadas o lactantes.
4. Infección bacteriana o viral activa no controlada (infección por hepatitis B o hepatitis C activa, infección por VIH) o infección por treponema pallidum.
5. Incapacidad cardiovascular clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association y fracción de eyección cardiaca ≥50%.
6. Historia del alo-TPH.
7. Requerimiento de terapia urgente debido a efectos de masa tumoral como obstrucción respiratoria o compresión de vasos sanguíneos.
8. Necesidad actual o esperada de terapia con corticosteroides sistémicos.
9. Cualquier falla orgánica.
10. Pacientes con un segundo tumor que requiera terapia o intervención.
11. Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) entre 0 y 2.
12. Sujetos considerados poco probables de completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o cumplir con los requisitos del estudio para participar según el criterio del investigador.