BO-112 met pembrolizumab bij inoperabel maligne melanoom (SPOTLIGHT203)

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het onderzoek.
2. ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van geïnformeerde toestemming.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
4. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van huid- of mucosaal melanoom.
5. Bekende BRAF-status.

6. Een inoperabel stadium III of stadium IV melanoom hebben. Patiënten moeten progressie hebben ondergaan tijdens behandeling met een anti-PD-1/L1 monoklonaal antilichaam (mAb) toegediend als monotherapie, of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën. De progressie van de behandeling met PD-1 wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen:

   1. Minstens 6 weken standaarddosering van een goedgekeurd anti-PD-1/L1-mAb gekregen.
   2. Aangetoonde ziekteprogressie (PD) op of na PD-1/L1 zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Het eerste bewijs van PD moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan vier weken na de datum van de eerste gedocumenteerde PD, bij afwezigheid van snelle klinische progressie.
   3. Progressieve ziekte gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb.

   i. Deze vaststelling wordt gedaan door de onderzoeker. Zodra PD is bevestigd, wordt de begindatum van de PD-documentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.

7. Op anti-PD-1 gebaseerde therapie had de laatste lijn van systemische therapie moeten zijn als onderdeel van de eerstelijnsbehandeling. Voorafgaande behandeling in neo- of adjuvante setting is toegestaan ​​(als de patiënt tijdens de behandeling geen progressieve ziekte ontwikkelde). In het geval van patiënten die progressieve ziekte ontwikkelen tijdens adjuvante therapie, wordt die behandeling geteld als één eerdere lijn en komt deze in aanmerking als alleen die eerdere lijn is toegediend.
8. Ten minste één tumorlaesie die RECIST 1.1 meetbaar is en geschikt is voor IT-injectie.
9. Ten minste één toegankelijke tumorlaesie die vatbaar is voor wekelijkse injectie. Als de lever een plaats van injectie is, aanwezigheid van ten minste één extra tumorlaesie buiten de lever die geschikt is voor injectie.
10. Bereidheid om biologische monsters te verstrekken die nodig zijn voor de duur van het onderzoek, inclusief een vers tumorbiopsiemonster. OPMERKING: Indien mogelijk moet de biopsie-laesie een niet-doellaesie zijn.

11. Adequate hematologische en orgaanfunctie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L
    3. Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl
    4. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5x bovengrens van normaal (ULN) (5 × ULN bij aanwezigheid van levermetastasen)
    5. Serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN
    6. Protrombinetijd (PT) (of internationale genormaliseerde ratio [INR]) binnen normale grenzen en geactiveerde partiële protrombinetijd (aPTT) binnen normale grenzen
    7. Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 30 ml/min (berekend volgens instellingsstandaard)
12. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de injectie van de onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

13. Vrouwelijke patiënten die niet zwanger zijn of borstvoeding geven of verwachten zwanger te worden of kinderen verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit vanaf het begin van het onderzoek tot 120 dagen na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Patiënten in de vruchtbare leeftijd zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar menstrueel zijn geweest.

    Niet-zwangere vrouwen die geen borstvoeding geven, kunnen worden ingeschreven als ze bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of als het zeer onwaarschijnlijk wordt geacht dat ze zwanger zullen worden. Zeer onwaarschijnlijk om zwanger te worden wordt gedefinieerd als 1) chirurgisch gesteriliseerd, of 2) postmenopauzaal (een vrouw die ≥45 jaar oud is en langer dan 1 jaar geen menstruatie heeft gehad, wordt als postmenopauzaal beschouwd), of 3) niet heteroseksueel actief voor de duur van de studie. De twee anticonceptiemethoden kunnen zijn: twee barrièremethoden of een barrièremethode plus een hormonale methode om zwangerschap te voorkomen.

14. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat het innemen van de studiemedicatie onbekende risico's voor de foetus (ongeboren baby) met zich mee kan brengen als er tijdens de studie zwangerschap zou optreden. Om aan het onderzoek deel te nemen, moeten ze zich houden aan de anticonceptie-eis (hierboven beschreven). Als er enige twijfel bestaat dat een patiënt niet op betrouwbare wijze zal voldoen aan de vereisten voor anticonceptie, mag die patiënt niet worden opgenomen in het onderzoek.
15. Mannelijke patiënten dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het begin van het onderzoek tot 120 dagen na ontvangst van de onderzoeksmedicatie.

16. In landen waar HIV-positieve patiënten kunnen worden opgenomen, moeten met HIV geïnfecteerde deelnemers antiretrovirale therapie (ART) ondergaan en een goed onder controle zijnde HIV-infectie/ziekte hebben, gedefinieerd als:

    1. Deelnemers aan ART moeten een CD4+ T-celgetal >350 cellen/mm3 hebben op het moment van screening;
    2. Deelnemers aan ART moeten virologische onderdrukking hebben bereikt en behouden, gedefinieerd als bevestigd hiv-RNA-niveau onder 50 kopieën/ml of de ondergrens van kwalificatie (onder de detectiegrens) met behulp van de lokaal beschikbare assay op het moment van screening en gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening;
    3. Deelnemers aan ART moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van de studie (dag 1) een stabiel regime hebben gevolgd, zonder veranderingen in medicijnen of dosisaanpassing.
17. In staat en bereid om studie- en vervolgprocedures na te leven.

Uitsluitingscriteria

1. Uveaal melanoom.
2. Voorafgaande graad 3-4 irAE vanwege immuuncontrolepuntremmers die gedurende meer dan 2 weken systemische steroïden nodig hebben.
3. Voorafgaande intratumorale behandelingen.

4. Als een leverlaesie de injectieplaats is:

   1. macroscopische tumorinfiltratie door de te injecteren laesie in de hoofdpoortader, leverader of vena cava;
   2. trombose van de poortader;
   3. eerdere embolisatie van leverlaesies;
   4. radiofrequentie, cryotherapie of microgolfablatie in de laatste 6 maanden;
   5. Kind-Pugh B of C;
   6. Alle ASAT, ALAT en bilirubine groter dan >2,5 ULN.
5. Contra-indicaties voor tumorbiopsie en injecties van de metastase(s), zoals coagulopathie, behandeling met therapeutische dosis anticoagulantia en behandeling met langwerkende middelen zoals clopidogrel die niet veilig kunnen worden gestopt.
6. Chemotherapie of biologische kankertherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen.
7. Palliatieve radiotherapie binnen 1 week na start studiebehandeling. Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
8. Klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens onderzoeksscreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
9. Voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij de potentieel curatieve behandeling gedurende 2 jaar is voltooid zonder bewijs van maligniteit.
10. Allergie voor BO-112 en/of een van zijn hulpstoffen.
11. Allergie voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen.
12. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
13. Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
14. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
15. Systemische immunosuppressieve therapie ontvangen binnen 28 dagen vóór inschrijving, met uitzondering van intranasale, lokale en inhalatiecorticosteroïden of orale corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag.
16. HIV-geïnfecteerde deelnemers met een voorgeschiedenis van Kaposi-sarcoom en/of de multicentrische ziekte van Castleman.

17. Bekende geschiedenis van hepatitis B (gedefinieerd als HbsAg-reactief) of bekende actieve hepatitis C (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] gedetecteerd) virusinfectie. Patiënten die hepatitis B-oppervlakte-antigeen-negatief en HBV-viraal DNA-negatief zijn, komen in aanmerking.

    1. Patiënten die HBV hadden maar een antivirale behandeling hebben ondergaan en gedurende 6 maanden niet-detecteerbaar viraal DNA vertonen, komen in aanmerking.
    2. Patiënten die seropositief zijn vanwege het HBV-vaccin komen in aanmerking.
    3. Patiënten die HCV hadden maar een antivirale behandeling hebben gekregen en gedurende 6 maanden geen detecteerbaar HCV-viraal DNA vertonen, komen in aanmerking.
18. Heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voor COVID-vaccins is een uitwasperiode van 72 uur noodzakelijk.
19. Geschiedenis van allogene weefsel- of solide orgaantransplantatie.
20. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (patiënten die zich in een vervolgfase van een onderzoeksstudie bevinden, mogen deelnemen zolang het 4 weken is verstreken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel).
21. Elke klinisch significante psychiatrische, sociale of medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico van de patiënt zou kunnen verhogen, de naleving van het protocol zou kunnen verstoren of het vermogen van een patiënt om geïnformeerde toestemming te geven zou kunnen beïnvloeden.