BO-112 s pembrolizumabem u neresekovatelného maligního melanomu (SPOTLIGHT203)

Kritéria pro zařazení:

1. Buďte ochotni a schopni dát písemný informovaný souhlas se studií.
2. Být ve věku ≥ 18 let v den informovaného souhlasu.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza kožního nebo slizničního melanomu.
5. Známý stav BRAF.

6. Mít neresekovatelný melanom stadia III nebo stadia IV. Pacienti museli progredovat při léčbě anti-PD-1/L1 monoklonální protilátkou (mAb) podávanou jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

   1. Obdrželi alespoň 6 týdnů standardního dávkování schválené anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Prokázaná progrese onemocnění (PD) na nebo po PD-1/L1, jak je definováno v RECIST v1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než čtyři týdny od data první dokumentované PD, v nepřítomnosti rychlé klinické progrese.
   3. Progresivní onemocnění dokumentované během 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb.

   i. Toto rozhodnutí provádí vyšetřovatel. Jakmile je potvrzena PD, bude počáteční datum dokumentace PD považováno za datum progrese onemocnění.

7. Léčba založená na anti-PD-1 měla být poslední linií systémové terapie jako součást léčby první linie. Předchozí léčba v neo nebo adjuvantní léčbě je povolena (pokud se u pacienta během léčby nerozvinulo progresivní onemocnění). V případě pacientů, u kterých se během adjuvantní terapie rozvine progresivní onemocnění, bude tato léčba počítána jako jedna předchozí linie a bude vhodná, pokud byla podána pouze tato předchozí linie.
8. Alespoň jedna nádorová léze, která je podle RECIST 1.1 měřitelná a vhodná pro IT injekci.
9. Alespoň jedna přístupná nádorová léze, která je přístupná týdenní injekci. Pokud jsou místem injekce játra, přítomnost alespoň jedné další nádorové léze mimo játra vhodná pro injekci.
10. Ochota poskytnout biologické vzorky požadované po dobu trvání studie, včetně čerstvého vzorku biopsie nádoru. POZNÁMKA: Pokud je to možné, bioptická léze by měla být necílová léze.

11. Přiměřená hematologická a orgánová funkce definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l
    3. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
    4. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5x horní hranice normy (ULN) (5 × ULN v případě přítomnosti jaterních metastáz)
    5. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
    6. Protrombinový čas (PT) (nebo mezinárodní normalizovaný poměr [INR]) v normálních mezích a aktivovaný parciální protrombinový čas (aPTT) v normálních mezích
    7. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (vypočteno podle institucionální normy)
12. Pacientka ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním injekce studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

13. Pacientky, které nejsou těhotné nebo nekojí nebo neočekávají početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.

    Pacientky ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity od začátku studie do 120 dnů po podání poslední dávky studované medikace. Pacientky ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.

    Netěhotné a nekojící ženy mohou být zapsány, pokud jsou ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo se považuje za vysoce nepravděpodobné, že by otěhotněly. Vysoce nepravděpodobné otěhotnění je definováno jako 1) chirurgicky sterilizovaná nebo 2) postmenopauzální (žena, která je ve věku ≥ 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok, bude považována za postmenopauzální), nebo 3) není heterosexuálně aktivní pro trvání studia. Dvě metody antikoncepce mohou být buď: dvě bariérové ​​metody nebo bariérová metoda plus hormonální metoda k zabránění těhotenství.

14. Pacientky by měly být informovány, že pokud by během studie došlo k otěhotnění, užívání studovaného léku může představovat neznámá rizika pro plod (nenarozené dítě). Aby se mohly zúčastnit studie, musí dodržovat požadavek antikoncepce (popsaný výše). Pokud existuje nějaká otázka, že pacientka nebude spolehlivě splňovat požadavky na antikoncepci, neměla by být zařazena do studie.
15. Pacienti mužského pohlaví by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce od začátku studie do 120 dnů po podání studované medikace.

16. V zemích, kde mohou být zahrnuti pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), musí účastníci infikovaní HIV podstoupit antiretrovirovou terapii (ART) a mít dobře kontrolovanou infekci/onemocnění HIV definované jako:

    1. Účastníci ART musí mít v době screeningu počet CD4+ T-buněk >350 buněk/mm3;
    2. Účastníci ART musí dosáhnout a udržet virologickou supresi definovanou jako potvrzenou hladinu HIV RNA pod 50 kopií/ml nebo spodní hranici kvalifikace (pod hranicí detekce) pomocí lokálně dostupného testu v době screeningu a po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem;
    3. Účastníci na ART musí mít stabilní režim beze změn léků nebo úpravy dávky po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do studie (1. den).
17. Schopný a ochotný dodržovat studijní a následné postupy.

Kritéria vyloučení

1. Uveální melanom.
2. Předchozí irAE stupně 3-4 v důsledku imunitních kontrolních inhibitorů vyžadujících systémové steroidy po dobu delší než 2 týdny.
3. Předchozí intratumorální léčba.

4. Pokud je místem vpichu jaterní léze:

   1. makroskopická nádorová infiltrace lézí, která má být injikována do hlavní portální žíly, jaterní žíly nebo vena cava;
   2. trombóza portální žíly;
   3. předchozí embolizace jaterních lézí;
   4. radiofrekvence, kryoterapie nebo mikrovlnná ablace v posledních 6 měsících;
   5. Child-Pugh B nebo C;
   6. Všechny AST, ALT a bilirubin vyšší než > 2,5 ULN.
5. Kontraindikace biopsie nádoru a injekce metastázy, jako je koagulopatie, léčba terapeutickou dávkou antikoagulancia a léčba dlouhodobě působícími látkami, jako je klopidogrel, kterou nelze bezpečně zastavit.
6. Chemoterapie nebo biologická léčba rakoviny během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.
7. Paliativní radioterapie do 1 týdne od zahájení studijní léčby. Subjekty se musely zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovaly kortikosteroidy a neměly radiační pneumonitidu.
8. Klinicky aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
9. Anamnéza druhé malignity, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let.
10. Alergie na BO-112 a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
11. Alergie na pembrolizumab a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
12. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
13. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiální plicní choroby, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida/intersticiální plicní choroba.
14. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
15. Podávání systémové imunosupresivní léčby během 28 dnů před zařazením do studie s výjimkou intranazálních, topických a inhalačních kortikosteroidů nebo perorálních kortikosteroidů ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
16. Účastníci infikovaní HIV s anamnézou Kaposiho sarkomu a/nebo multicentrické Castlemanovy choroby.

17. Známá anamnéza infekce virem hepatitidy B (definované jako HbsAg reaktivní) nebo známé aktivní hepatitidy C (definované jako zjištěná HCV RNA [kvalitativní]). Vhodné jsou pacienti, kteří jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B a negativní na virovou DNA HBV.

    1. Pacienti, kteří měli HBV, ale podstoupili antivirovou léčbu a vykazovali nedetekovatelnou virovou DNA po dobu 6 měsíců, jsou způsobilí.
    2. Způsobilí jsou pacienti, kteří jsou séropozitivní kvůli vakcíně HBV.
    3. Pacienti, kteří měli HCV, ale podstoupili antivirovou léčbu a nevykazovali žádnou detekovatelnou virovou DNA HCV po dobu 6 měsíců, jsou způsobilí.
18. Obdržel živou vakcínu během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. U vakcín proti COVID je nutná 72hodinová vymývací lhůta.
19. Anamnéza alogenní transplantace tkáně nebo pevného orgánu.
20. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby (pacienti, kteří jsou v následné fázi hodnocené studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky).
21. Jakýkoli klinicky významný psychiatrický, sociální nebo zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl zvýšit pacientovo riziko, narušit dodržování protokolu nebo ovlivnit schopnost pacienta dát informovaný souhlas.