BO-112 pembrolizumabbal nem reszekálható rosszindulatú melanomában (SPOTLIGHT203)

Bevételi kritériumok:

1. Legyen hajlandó és képes írásos beleegyezését adni a vizsgálathoz.
2. Legyen legalább 18 éves a beleegyezés napján.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
4. A bőr vagy nyálkahártya melanoma szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa.
5. Ismert BRAF állapot.

6. Nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú melanomája van. A betegeknek előrehaladottnak kell lenniük az anti-PD-1/L1 monoklonális antitesttel (mAb) monoterápiaként vagy más ellenőrzőpont-gátlókkal vagy más terápiákkal kombinálva. A PD-1 kezelés progresszióját az alábbi kritériumok mindegyikének teljesítése határozza meg:

   1. Legalább 6 hetes standard adagolást kapott egy jóváhagyott anti-PD-1/L1 mAb-ből.
   2. Kimutatott betegség progressziója (PD) a PD-1/L1-en vagy azt követően, a RECIST v1.1 által meghatározottak szerint. A PD kezdeti bizonyítékát gyors klinikai progresszió hiányában legalább négy héttel az első dokumentált PD időpontjától számított második értékeléssel kell megerősíteni.
   3. Progresszív betegség az anti-PD-1/L1 mAb utolsó dózisától számított 12 héten belül dokumentálva.

   én. Ezt a döntést a nyomozó hozza meg. A PD megerősítését követően a PD dokumentációjának kezdeti dátuma a betegség progressziójának dátuma.

7. Az anti-PD-1-alapú terápiának a szisztémás terápia utolsó vonalának kellett volna lennie az első vonalbeli kezelés részeként. Előzetes kezelés akár neo, akár adjuváns körülmények között megengedett (ha a betegnél nem alakult ki progresszív betegség a kezelés alatt). Azon betegek esetében, akiknél progresszív betegség alakul ki az adjuváns terápia során, ez a kezelés egy korábbi vonalnak számít, és akkor lesz jogosult, ha csak az előző vonalat alkalmazták.
8. Legalább egy daganatos lézió, amely RECIST 1.1 szerint mérhető és alkalmas IT-injekcióra.
9. Legalább egy hozzáférhető daganatos elváltozás, amely alkalmas heti injekciózásra. Ha a máj az injekció beadásának helye, legalább egy további daganatos elváltozás jelenléte a májon kívül, amely alkalmas az injekció beadására.
10. Hajlandóság a vizsgálat idejére szükséges biológiai minták biztosítására, beleértve a friss tumorbiopsziás mintát is. MEGJEGYZÉS: Ha lehetséges, a biopsziás elváltozás nem célpont legyen.

11. Megfelelő hematológiai és szervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi eredmények határoznak meg, amelyeket a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül kaptak:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    2. Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9/L
    3. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
    4. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN) (májmetasztázisok esetén a felső határ 5-szöröse)
    5. A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 × ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 × ULN
    6. A protrombin idő (PT) (vagy nemzetközi normalizált arány [INR]) a normál határokon belül és az aktivált parciális protrombin idő (aPTT) a normál határokon belül
    7. A szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc (intézményi standard szerint számítva)
12. A fogamzóképes nőbetegnek negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer injekció beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

13. Női betegek, akik nem terhesek, nem szoptatnak, vagy nem várnak teherbe, vagy nem várnak gyermeket a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.

    A fogamzóképes korú nőbetegeknek hajlandónak kell lenniük 2 fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat kezdetétől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjának beadását követő 120 napig. Fogamzóképes korú betegek azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy akiknél több mint 1 éve nem volt menstruáció.

    Nem terhes, nem szoptató nők is beiratkozhatnak, ha hajlandóak 2 fogamzásgátlási módszert alkalmazni, vagy ha nagyon valószínűtlen a teherbeesés. Nagyon valószínűtlen a teherbeesés: 1) műtétileg sterilizált vagy 2) posztmenopauzás (olyan nő, aki 45 évesnél idősebb, és 1 évnél hosszabb ideig nem menstruált, posztmenopauzásnak minősül), vagy 3) nem heteroszexuálisan aktív. a tanulmány időtartama. A két fogamzásgátlási módszer lehet: két barrier módszer vagy egy barrier módszer plusz egy hormonális módszer a terhesség megelőzésére.

14. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a vizsgálati gyógyszer szedése ismeretlen kockázattal járhat a magzatra (megszületendő babára) nézve, ha a vizsgálat során teherbe esne. A vizsgálatban való részvételhez be kell tartaniuk a fogamzásgátlásra vonatkozó (fentebb leírt) követelményt. Ha bármilyen kérdés merül fel azzal kapcsolatban, hogy egy beteg nem fogja megbízhatóan betartani a fogamzásgátlásra vonatkozó követelményeket, az illetőt nem szabad bevonni a vizsgálatba.
15. A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat kezdetétől a vizsgálati gyógyszer bevételét követő 120 napig.

16. Azokban az országokban, ahol a humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek is bevonhatók, a HIV-fertőzött résztvevőknek retrovírusellenes terápiában (ART) kell részesülniük, és jól kontrollált HIV-fertőzéssel/betegséggel kell rendelkezniük:

    1. Az ART-ban résztvevők CD4+ T-sejtszámának >350 sejt/mm3-nek kell lennie a szűrés időpontjában;
    2. Az ART-ben részt vevőknek el kell érniük és fenn kell tartaniuk a virológiai szuppressziót, amelyet úgy határoznak meg, mint a igazolt HIV RNS-szint 50 kópia/ml alatt vagy a minősítés alsó határa (a kimutatási határ alatt) a helyileg elérhető assay segítségével a szűrés időpontjában és legalább 12 hétig. szűrés előtt;
    3. Az ART-ben részt vevőknek a vizsgálatba való belépés előtt (1. nap) legalább 4 hétig stabil adagolási rendet kellett alkalmazniuk, a gyógyszerek vagy az adag módosítása nélkül.
17. Képes és hajlandó megfelelni a tanulmányi és nyomon követési eljárásoknak.

Kizárási kritériumok

1. Uveális melanoma.
2. Korábbi 3-4. fokozatú irAE immunellenőrzési pont inhibitorok miatt, amelyek szisztémás szteroidokat igényelnek több mint 2 hétig.
3. Korábbi intratumorális kezelések.

4. Ha májelváltozás az injekció beadásának helye:

   1. makroszkópos tumorinfiltráció a lézió által a fő portális vénába, májvénába vagy vena cava-ba injektálandó;
   2. portális véna trombózis;
   3. májelváltozások előzetes embolizálása;
   4. rádiófrekvenciás, krioterápia vagy mikrohullámú abláció az elmúlt 6 hónapban;
   5. Child-Pugh B vagy C;
   6. Az összes AST, ALT és bilirubin több mint 2,5 ULN.
5. A tumorbiopszia és a metasztázis(ok) injekcióinak ellenjavallatai, mint pl. koagulopátia, terápiás dózisú antikoaguláns kezelés és hosszú hatású szerekkel, például klopidogrellel végzett kezelés, amelyet nem lehet biztonságosan leállítani.
6. Kemoterápia vagy biológiai rákterápia a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül. Megjegyzés: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből (AE) ≤ 1. fokozatig vagy kiindulási állapotig. A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek.
7. Palliatív sugárterápia a vizsgálati kezelés megkezdését követő 1 héten belül. Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem volt szükségük kortikoszteroidokra, és nem volt sugárfertőzésük.
8. Klinikailag aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatják a progresszió jeleit ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyezzük, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és szteroid kezelést nem igényelnek. legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
9. Második rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve, ha a potenciálisan gyógyító kezelést úgy fejezték be, hogy 2 évig nem mutatkozott rosszindulatú daganat.
10. Allergia a BO-112-re és/vagy bármely segédanyagára.
11. Allergia pembrolizumabra és/vagy bármely segédanyagára.
12. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
13. Korábbi (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség.
14. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
15. Szisztémás immunszuppresszív terápia a felvétel előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális, helyi és inhalációs kortikoszteroidokat vagy orális kortikoszteroidokat 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű fiziológiás dózisban.
16. HIV-fertőzött résztvevők, akiknek a kórtörténetében Kaposi-szarkóma és/vagy multicentrikus Castleman-kór szerepel.

17. Ismert hepatitis B (definíció szerint HbsAg-reaktív) vagy ismert aktív hepatitis C (definíció szerint HCV RNS [minőségi] kimutatott) vírusfertőzés. A hepatitis B felületi antigén-negatív és a HBV-vírus DNS-negatív betegek jogosultak.

    1. Azok a betegek, akik HBV-ben szenvedtek, de vírusellenes kezelésben részesültek, és 6 hónapja nem mutatható ki vírus DNS-t mutatnak, jogosultak.
    2. A HBV vakcina miatt szeropozitív betegek jogosultak erre.
    3. Azok a betegek, akik HCV-ben szenvedtek, de vírusellenes kezelésben részesültek, és 6 hónapig nem mutatnak kimutatható HCV vírus DNS-t, jogosultak.
18. Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül. A COVID-oltások esetében 72 órás kimosási időszak szükséges.
19. Allogén szövet vagy szilárd szervátültetés anamnézisében.
20. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül (azok a betegek, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszában vannak, mindaddig részt vehetnek, amíg az 4 héttel az előző vizsgálati szer utolsó adagja után).
21. Minden olyan klinikailag jelentős pszichiátriai, szociális vagy egészségügyi állapot, amely a Vizsgáló véleménye szerint növelheti a beteg kockázatát, megzavarhatja a protokoll betartását, vagy befolyásolhatja a beteg tájékozott beleegyezésének képességét.