BO-112 pembrolitsumabin kanssa ei-leikkauskelpoisessa pahanlaatuisessa melanoomassa (SPOTLIGHT203)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen.
2. Olla ≥ 18-vuotias tietoisen suostumuksen päivänä.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
4. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ihon tai limakalvon melanooman diagnoosi.
5. Tunnettu BRAF-tila.

6. Sinulla on ei-leikkausvaiheen III tai vaihe IV melanooma. Potilaiden on täytynyt olla edennyt monoklonaalisella anti-PD-1/L1-vasta-aineella (mAb), joka on annettu monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden hoitojen kanssa. PD-1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

   1. Sai vähintään 6 viikon standardiannoksen hyväksyttyä anti-PD-1/L1-mAb:tä.
   2. Osoitettu taudin eteneminen (PD) PD-1/L1:n aikana tai sen jälkeen RECIST v1.1:n määrittelemällä tavalla. Alkuperäiset todisteet PD:stä on vahvistettava toisella arvioinnilla, joka on vähintään neljä viikkoa ensimmäisen dokumentoidun PD:n päivämäärästä, jos kliininen eteneminen ei ole nopeaa.
   3. Progressiivinen sairaus dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-1/L1-mAb-annoksesta.

   i. Tämän päätöksen tekee tutkija. Kun PD on vahvistettu, PD-dokumentaation alkuperäinen päivämäärä katsotaan taudin etenemispäivämääräksi.

7. Anti-PD-1-pohjaisen hoidon olisi pitänyt olla systeemisen hoidon viimeinen rivi osana ensisijaista hoitoa. Aiempi hoito joko neo- tai adjuvanttitilassa on sallittu (jos potilaalle ei kehittynyt etenevää sairautta sen saamisen aikana). Jos potilaalla kehittyy etenevä sairaus adjuvanttihoidon aikana, tämä hoito lasketaan yhdeksi aikaisemmäksi hoitolinjaksi, ja se on kelvollinen, jos vain tämä aikaisempi hoitolinja on annettu.
8. Ainakin yksi kasvainleesio, joka on RECIST 1.1 -mittattavissa ja soveltuva IT-injektioon.
9. Ainakin yksi saavutettavissa oleva kasvainleesio, joka voidaan antaa viikoittain. Jos pistoskohta on maksa, maksan ulkopuolella on vähintään yksi lisäkasvainleesio, joka voidaan antaa injektiolle.
10. Halukkuus toimittaa tutkimuksen ajan tarvittavia biologisia näytteitä, mukaan lukien tuore kasvainbiopsia. HUOMAUTUS: Jos mahdollista, biopsialla otetun leesion tulee olla ei-kohdeleesio.

11. Riittävä hematologinen ja elinten toiminta määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    2. Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10^9/l
    3. Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl
    4. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) (5 x ULN, jos maksametastaaseja on)
    5. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN
    6. Protrombiiniaika (PT) (tai kansainvälinen normalisoitu suhde [INR]) normaaleissa rajoissa ja aktivoitu osittainen protrombiiniaika (aPTT) normaaleissa rajoissa
    7. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min (laskettu laitoksen standardin mukaan)
12. Hedelmällisessä iässä olevalla naispotilaalla tulee olla negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaus 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkityksen injektiota. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

13. Naispotilaat, jotka eivät ole raskaana eivätkä imetä tai odottavat tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

    Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättäytymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen alusta 120 päivään viimeisen tutkimuslääkitysannoksen saamisen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevat potilaat ovat sellaisia, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden.

    Ei-raskaana olevat, ei-imettävät naiset voidaan ottaa mukaan, jos he ovat halukkaita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai jos heidän katsotaan olevan erittäin epätodennäköisiä. Erittäin epätodennäköinen raskaaksi tuleminen määritellään 1) kirurgisesti steriloiduksi tai 2) postmenopausaaliseksi (nainen, joka on ≥ 45-vuotias ja jolla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden, katsotaan postmenopausaaliseksi) tai 3) ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen. tutkimuksen kesto. Kaksi ehkäisymenetelmää voivat olla joko kaksi estemenetelmää tai estemenetelmä sekä hormonaalinen menetelmä raskauden ehkäisemiseksi.

14. Potilaille tulee kertoa, että tutkimuslääkkeen ottaminen voi sisältää tuntemattomia riskejä sikiölle (sikiölle), jos raskaus tulee tutkimuksen aikana. Voidakseen osallistua tutkimukseen heidän on noudatettava ehkäisyvaatimusta (kuvattu yllä). Jos on epäilystä siitä, että potilas ei täytä luotettavasti ehkäisyn vaatimuksia, potilasta ei tule ottaa mukaan tutkimukseen.
15. Miespotilaiden tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää tutkimuksen alusta 120 päivään tutkimuslääkkeen saamisen jälkeen.

16. Maissa, joissa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisia potilaita voidaan ottaa mukaan, HIV-tartunnan saaneiden osallistujien on saatava antiretroviraalista hoitoa (ART) ja heillä on oltava hyvin hallinnassa oleva HIV-infektio/sairaus, joka määritellään seuraavasti:

    1. ART-potilailla on oltava CD4+ T-solumäärä > 350 solua/mm3 seulonnan aikana;
    2. ART-hoitoon osallistuneiden on täytynyt saavuttaa ja ylläpitää virologinen suppressio, joka määritellään vahvistetuksi HIV-RNA-tasoksi alle 50 kopiota/ml tai pätevyyden alarajaksi (alle havaitsemisrajan) käyttämällä paikallisesti saatavilla olevaa määritystä seulontahetkellä ja vähintään 12 viikon ajan. ennen seulontaa;
    3. ART-hoitoon osallistuneiden on täytynyt olla vakaassa hoito-ohjelmassa ilman lääkkeiden muutoksia tai annosmuutoksia vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa (päivä 1).
17. Pystyy ja haluaa noudattaa opiskelu- ja seurantamenettelyjä.

Poissulkemiskriteerit

1. Uveaalinen melanooma.
2. Aikaisempi asteen 3–4 irAE immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjistä, jotka vaativat systeemisiä steroideja yli 2 viikon ajan.
3. Aiemmat kasvaimen sisäiset hoidot.

4. Jos pistoskohta on maksavaurio:

   1. leesion aiheuttama makroskooppinen kasvaimen infiltraatio, joka injektoidaan pääporttilaskimoon, maksalaskimoon tai onttolaskimoon;
   2. porttilaskimotukos;
   3. maksavaurioiden aiempi embolisointi;
   4. radiotaajuus, kryoterapia tai mikroaaltouuniablaatio viimeisen 6 kuukauden aikana;
   5. Child-Pugh B tai C;
   6. Kaikki AST-, ALT- ja bilirubiiniarvot ovat yli >2,5 ULN.
5. Vasta-aiheet kasvainbiopsialle ja etäpesäkkeiden injektioille, kuten koagulopatia, terapeuttinen annos antikoagulanttihoito ja hoito pitkävaikutteisilla aineilla, kuten klopidogreelilla, jota ei voida lopettaa turvallisesti.
6. Kemoterapia tai biologinen syöpähoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittatapahtumista (AE) ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia.
7. Palliatiivinen sädehoito viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta.
8. Kliinisesti aktiiviset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli heillä ei ole todisteita etenemisestä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
9. Aiemmin toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole saatu päätökseen ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta 2 vuoteen.
10. Allergia BO-112:lle ja/tai jollekin sen apuaineelle.
11. Allergia pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
12. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
13. Aiempi (ei-tarttuva) pneumoniitti/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai nykyinen keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
14. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaati systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoidon muotona ja se on sallittu.
15. Systeeminen immuunivastetta heikentävä hoito 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista lukuun ottamatta intranasaalisia, paikallisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai oraalisia kortikosteroideja fysiologisilla annoksilla, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa.
16. HIV-tartunnan saaneet osallistujat, joilla on ollut Kaposin sarkooma ja/tai monikeskinen Castlemanin tauti.

17. Tunnettu B-hepatiitti (määritelty HbsAg-reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaittu) virusinfektio. Potilaat, jotka ovat hepatiitti B -pinta-antigeeninegatiivisia ja HBV-viruksen DNA-negatiivisia, ovat kelvollisia.

    1. Potilaat, joilla oli HBV, mutta jotka ovat saaneet viruslääkitystä ja joilla ei ole havaittavissa olevaa virus-DNA:ta 6 kuukauden ajan, ovat kelvollisia.
    2. Potilaat, jotka ovat seropositiivisia HBV-rokotteen vuoksi, ovat kelpoisia.
    3. Potilaat, joilla oli HCV, mutta jotka ovat saaneet antiviraalista hoitoa ja joilla ei ole havaittavissa olevaa HCV-virus-DNA:ta 6 kuukauteen, ovat kelvollisia.
18. Hän on saanut elävän rokotteen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. COVID-rokotteiden kohdalla vaaditaan 72 tunnin pesujakso.
19. Aiempi allogeeninen kudos tai kiinteä elinsiirto.
20. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (tutkimustutkimuksen seurantavaiheessa olevat potilaat voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisen annoksen jälkeen).
21. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä psykiatrinen, sosiaalinen tai lääketieteellinen tila, joka voi tutkijan mielestä lisätä potilaan riskiä, ​​häiritä protokollan noudattamista tai vaikuttaa potilaan kykyyn antaa tietoinen suostumus.