BO-112 mit Pembrolizumab bei inoperablem malignen Melanom (SPOTLIGHT203)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
2. Am Tag der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines Haut- oder Schleimhautmelanoms.
5. Bekannter BRAF-Status.

6. Haben Sie ein inoperables Melanom im Stadium III oder Stadium IV. Die Patienten müssen unter der Behandlung mit einem monoklonalen Anti-PD-1/L1-Antikörper (mAb) als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien Fortschritte gemacht haben. Die Progression der PD-1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

   1. Erhaltene mindestens 6-wöchige Standarddosierung eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb.
   2. Nachgewiesene Krankheitsprogression (PD) bei oder nach PD-1/L1 gemäß Definition von RECIST v1.1. Der erste Hinweis auf PD muss durch eine zweite Untersuchung spätestens vier Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten PD bestätigt werden, sofern keine rasche klinische Progression vorliegt.
   3. Fortschreitende Erkrankung, dokumentiert innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb.

   ich. Diese Feststellung trifft der Ermittler. Sobald die PD bestätigt ist, gilt das Datum der Erstdokumentation der PD als Datum der Krankheitsprogression.

7. Die Anti-PD-1-basierte Therapie hätte die letzte Linie der systemischen Therapie als Teil der Erstlinienbehandlung sein sollen. Eine vorherige Behandlung entweder im neo- oder adjuvanten Setting ist zulässig (wenn der Patient während der Behandlung keine progressive Krankheit entwickelt hat). Im Falle von Patienten, die während einer adjuvanten Therapie eine fortschreitende Erkrankung entwickeln, wird diese Behandlung als eine vorherige Linie gezählt und ist förderfähig, wenn nur diese vorherige Linie verabreicht wurde.
8. Mindestens eine Tumorläsion, die gemäß RECIST 1.1 messbar und für eine IT-Injektion geeignet ist.
9. Mindestens eine zugängliche Tumorläsion, die einer wöchentlichen Injektion zugänglich ist. Wenn die Leber eine Injektionsstelle ist, Vorhandensein mindestens einer zusätzlichen Tumorläsion außerhalb der Leber, die für eine Injektion geeignet ist.
10. Bereitschaft zur Bereitstellung biologischer Proben, die für die Dauer der Studie erforderlich sind, einschließlich einer frischen Tumorbiopsieprobe. HINWEIS: Wenn möglich, sollte die biopsierte Läsion eine Nicht-Zielläsion sein.

11. Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten wurden:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/l
    3. Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
    4. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
    5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN
    6. Prothrombinzeit (PT) (oder International Normalized Ratio [INR]) innerhalb normaler Grenzen und aktivierte partielle Prothrombinzeit (aPTT) innerhalb normaler Grenzen
    7. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (berechnet nach institutionellem Standard)
12. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor der Injektion der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

13. Weibliche Patienten, die nicht schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

    Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder von Beginn der Studie bis 120 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Patientinnen im gebärfähigen Alter sind solche, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.

    Nicht schwangere, nicht stillende Frauen können aufgenommen werden, wenn sie bereit sind, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, oder wenn eine Empfängnis als sehr unwahrscheinlich angesehen wird. Äußerst unwahrscheinlich, schwanger zu werden, ist definiert als 1) chirurgisch sterilisiert oder 2) postmenopausal (eine Frau, die ≥ 45 Jahre alt ist und länger als 1 Jahr keine Menstruation hatte, gilt als postmenopausal) oder 3) nicht heterosexuell aktiv für die Dauer des Studiums. Die zwei Verhütungsmethoden können entweder sein: zwei Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Methode, um eine Schwangerschaft zu verhindern.

14. Patientinnen sollten darüber informiert werden, dass die Einnahme des Studienmedikaments unbekannte Risiken für den Fötus (das ungeborene Kind) bergen kann, wenn während der Studie eine Schwangerschaft eintritt. Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen sie sich an die (oben beschriebene) Verhütungsvorschrift halten. Wenn Zweifel bestehen, dass eine Patientin die Anforderungen an die Empfängnisverhütung nicht zuverlässig erfüllen wird, sollte diese Patientin nicht in die Studie aufgenommen werden.
15. Männliche Patienten sollten zustimmen, vom Beginn der Studie bis 120 Tage nach Erhalt der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

16. In Ländern, in denen HIV-positive Patienten eingeschlossen werden können, müssen HIV-infizierte Teilnehmer eine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten und eine gut kontrollierte HIV-Infektion/Erkrankung haben, definiert als:

    1. Teilnehmer an ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine CD4+ T-Zellzahl >350 Zellen/mm3 haben;
    2. Teilnehmer an ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen eine virologische Suppression erreicht und aufrechterhalten haben, die als bestätigter HIV-RNA-Spiegel unter 50 Kopien/ml oder die untere Qualifikationsgrenze (unter der Nachweisgrenze) definiert ist, unter Verwendung des lokal verfügbaren Assays vor dem Screening;
    3. Teilnehmer an ART müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn (Tag 1) ein stabiles Regime ohne Änderungen der Medikamente oder Dosisanpassungen erhalten haben.
17. In der Lage und bereit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien

1. Uveales Melanom.
2. irAE früherer Grade 3-4 aufgrund von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die systemische Steroide für mehr als 2 Wochen erfordern.
3. Vorherige intratumorale Behandlungen.

4. Wenn eine Leberläsion die Injektionsstelle ist:

   1. makroskopische Tumorinfiltration durch die in die Hauptportalvene, Lebervene oder Hohlvene zu injizierende Läsion;
   2. Pfortaderthrombose;
   3. vorherige Embolisation von Leberläsionen;
   4. Radiofrequenz, Kryotherapie oder Mikrowellenablation in den letzten 6 Monaten;
   5. Child-Pugh B oder C;
   6. Alle AST, ALT und Bilirubin größer als >2,5 ULN.
5. Kontraindikationen für eine Tumorbiopsie und Injektionen der Metastasen, wie z. B. Koagulopathie, Behandlung mit Antikoagulanzien in therapeutischer Dosis und Behandlung mit langwirksamen Arzneimitteln wie Clopidogrel, die nicht sicher beendet werden können.
6. Chemotherapie oder biologische Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.
7. Palliative Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Studienbehandlung. Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
8. Klinisch aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
9. Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell heilende Behandlung wurde ohne Anzeichen einer Malignität für 2 Jahre abgeschlossen.
10. Allergie gegen BO-112 und/oder einen seiner Hilfsstoffe.
11. Allergie gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
12. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
13. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
14. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
15. Erhalt einer systemischen immunsuppressiven Therapie innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung mit Ausnahme von intranasalen, topischen und inhalativen Kortikosteroiden oder oralen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
16. HIV-infizierte Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Kaposi-Sarkom und/oder multizentrischer Castleman-Krankheit.

17. Bekannte Hepatitis-B- (definiert als HbsAg-reaktiv) oder bekannte aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) in der Vorgeschichte. Patienten, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ und HBV-virale DNA-negativ sind, sind geeignet.

    1. Patienten, die HBV hatten, aber eine antivirale Behandlung erhalten haben und seit 6 Monaten nicht nachweisbare virale DNA aufweisen, sind teilnahmeberechtigt.
    2. Patienten, die aufgrund einer HBV-Impfung seropositiv sind, kommen in Frage.
    3. Patienten, die HCV hatten, aber eine antivirale Behandlung erhalten haben und seit 6 Monaten keine nachweisbare HCV-Virus-DNA aufweisen, sind teilnahmeberechtigt.
18. Hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Für COVID-Impfstoffe ist eine Auswaschphase von 72 Stunden erforderlich.
19. Vorgeschichte von allogenem Gewebe oder solider Organtransplantation.
20. derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilnimmt oder teilgenommen hat oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet hat (Patienten, die sich in einer Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie befinden, können teilnehmen, solange sie 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist).
21. Jeder klinisch signifikante psychiatrische, soziale oder medizinische Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes das Risiko des Patienten erhöhen, die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen oder die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigen könnte, eine Einverständniserklärung abzugeben.