BO-112 avec pembrolizumab dans le mélanome malin non résécable (SPOTLIGHT203)

Critère d'intégration:

1. Être disposé et capable de donner un consentement éclairé écrit pour l'étude.
2. Être âgé de ≥ 18 ans le jour du consentement éclairé.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de mélanome cutané ou muqueux.
5. Statut BRAF connu.

6. Avoir un mélanome de stade III ou IV non résécable. Les patients doivent avoir progressé sous traitement avec un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD-1/L1 administré en monothérapie, ou en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies. La progression du traitement PD-1 est définie en remplissant tous les critères suivants :

   1. A reçu au moins 6 semaines de dosage standard d'un mAb anti-PD-1/L1 approuvé.
   2. Progression démontrée de la maladie (PD) sur ou après PD-1/L1 telle que définie par RECIST v1.1. La preuve initiale de la MP doit être confirmée par une seconde évaluation au moins quatre semaines après la date de la première MP documentée, en l'absence de progression clinique rapide.
   3. Maladie évolutive documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose de mAb anti-PD-1/L1.

   je. Cette détermination est faite par l'enquêteur. Une fois la PD confirmée, la date initiale de documentation de la PD sera considérée comme la date de progression de la maladie.

7. Le traitement à base d'anti-PD-1 aurait dû être la dernière ligne de traitement systémique dans le cadre du traitement de première ligne. Un traitement antérieur en néo ou adjuvant est autorisé (si le patient n'a pas développé de maladie évolutive pendant qu'il le recevait). Dans le cas de patients qui développent une maladie évolutive au cours d'un traitement adjuvant, ce traitement sera compté comme une ligne précédente et sera éligible si seule cette ligne précédente a été administrée.
8. Au moins une lésion tumorale RECIST 1.1 mesurable et justiciable d'une injection IT.
9. Au moins une lésion tumorale accessible qui se prête à une injection hebdomadaire. Si le foie est un site d'injection, présence d'au moins une lésion tumorale supplémentaire en dehors du foie se prêtant à l'injection.
10. Volonté de fournir les échantillons biologiques requis pour la durée de l'étude, y compris un échantillon de biopsie tumorale fraîche. REMARQUE : Si possible, la lésion biopsiée doit être une lésion non cible.

11. Fonction hématologique et organique adéquate définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    2. Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L
    3. Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
    4. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5x la limite supérieure de la normale (LSN) (5 × LSN si présence de métastases hépatiques)
    5. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
    6. Temps de prothrombine (TP) (ou rapport international normalisé [INR]) dans les limites normales et temps de prothrombine partiel activé (aPTT) dans les limites normales
    7. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (calculée selon la norme institutionnelle)
12. La patiente en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant l'injection du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

13. Patientes qui ne sont pas enceintes ou qui n'allaitent pas ou qui prévoient de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

    Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle depuis le début de l'étude jusqu'à 120 jours après avoir reçu la dernière dose du médicament à l'étude. Les patientes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.

    Les femmes non enceintes et qui n'allaitent pas peuvent être inscrites si elles sont disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou si elles sont considérées comme très peu susceptibles de concevoir. Une très faible probabilité de concevoir est définie comme 1) stérilisée chirurgicalement, ou 2) ménopausée (une femme âgée de ≥ 45 ans et n'ayant pas eu de règles depuis plus d'un an sera considérée comme ménopausée), ou 3) non hétérosexuelle active pour la durée de l'étude. Les deux méthodes contraceptives peuvent être soit : deux méthodes de barrière ou une méthode de barrière plus une méthode hormonale pour prévenir la grossesse.

14. Les patients doivent être informés que la prise du médicament à l'étude peut impliquer des risques inconnus pour le fœtus (bébé à naître) si une grossesse devait survenir pendant l'étude. Afin de participer à l'étude, ils doivent adhérer à l'exigence de contraception (décrite ci-dessus). S'il existe le moindre doute qu'un patient ne se conformera pas de manière fiable aux exigences en matière de contraception, ce patient ne doit pas être inclus dans l'étude.
15. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate depuis le début de l'étude jusqu'à 120 jours après avoir reçu le médicament à l'étude.

16. Dans les pays où les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent être inclus, les participants infectés par le VIH doivent suivre un traitement antirétroviral (ART) et avoir une infection/maladie à VIH bien contrôlée définie comme :

    1. Les participants sous TAR doivent avoir un nombre de lymphocytes T CD4+ > 350 cellules/mm3 au moment du dépistage ;
    2. Les participants sous TAR doivent avoir atteint et maintenu une suppression virologique définie comme un niveau d'ARN du VIH confirmé inférieur à 50 copies/mL ou la limite inférieure de qualification (inférieure à la limite de détection) en utilisant le test disponible localement au moment du dépistage et pendant au moins 12 semaines avant le dépistage ;
    3. Les participants sous TAR doivent avoir suivi un régime stable, sans changement de médicament ni modification de dose, pendant au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude (Jour 1).
17. Capable et désireux de se conformer aux procédures d'étude et de suivi.

Critère d'exclusion

1. Mélanome uvéal.
2. EIr de grade 3-4 antérieur dû à des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire nécessitant des stéroïdes systémiques pendant plus de 2 semaines.
3. Traitements intra-tumoraux antérieurs.

4. Si une lésion hépatique est le site d'injection :

   1. infiltration tumorale macroscopique par la lésion à injecter dans la veine porte principale, la veine hépatique ou la veine cave ;
   2. thrombose de la veine porte ;
   3. embolisation préalable de lésions hépatiques ;
   4. radiofréquence, cryothérapie ou ablation par micro-ondes au cours des 6 derniers mois ;
   5. Child-Pugh B ou C ;
   6. Tous les ASAT, ALAT et bilirubine supérieurs à > 2,5 LSN.
5. Contre-indications à la biopsie tumorale et aux injections de la ou des métastases, telles que la coagulopathie, le traitement anticoagulant à dose thérapeutique et le traitement avec des agents à action prolongée tels que le clopidogrel qui ne peuvent pas être arrêtés en toute sécurité.
6. Chimiothérapie ou thérapie anticancéreuse biologique dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les événements indésirables (EI) dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤ Grade 2 peuvent être éligibles.
7. Radiothérapie palliative dans la semaine suivant le début du traitement à l'étude. Les sujets doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique.
8. Métastases du système nerveux central (SNC) cliniquement actives et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
9. Antécédents d'une deuxième tumeur maligne, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été terminé sans signe de malignité depuis 2 ans.
10. Allergie au BO-112 et/ou à l'un de ses excipients.
11. Allergie au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
12. Infection active nécessitant un traitement systémique.
13. Antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité des stéroïdes ou pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
14. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
15. Recevoir un traitement immunosuppresseur systémique dans les 28 jours précédant l'inscription à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, topiques et inhalés ou des corticostéroïdes oraux à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
16. Participants infectés par le VIH ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie multicentrique de Castleman.

17. Antécédents connus d'hépatite B (définie comme HbsAg réactif) ou d'infection par le virus de l'hépatite C active connue (définie comme ARN du VHC [qualitatif] détecté). Les patients qui sont négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B et négatifs pour l'ADN viral du VHB sont éligibles.

    1. Les patients qui ont eu le VHB mais qui ont reçu un traitement antiviral et qui présentent un ADN viral non détectable pendant 6 mois sont éligibles.
    2. Les patients qui sont séropositifs à cause du vaccin contre le VHB sont éligibles.
    3. Les patients qui ont eu le VHC mais qui ont reçu un traitement antiviral et qui ne présentent aucun ADN viral du VHC détectable pendant 6 mois sont éligibles.
18. A reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Pour les vaccins COVID, une période de sevrage de 72 heures est nécessaire.
19. Antécédents de greffe allogénique de tissu ou d'organe solide.
20. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (les patients qui sont dans une phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent).
21. Toute condition psychiatrique, sociale ou médicale cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait augmenter le risque du patient, interférer avec le respect du protocole ou affecter la capacité d'un patient à donner un consentement éclairé.