BO-112 с пембролизумабом при неоперабельной злокачественной меланоме (SPOTLIGHT203)

Критерии включения:

1. Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
2. Быть ≥ 18 лет на день информированного согласия.
3. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз меланомы кожи или слизистых оболочек.
5. Известный статус BRAF.

6. Имеют нерезектабельную меланому III или IV стадии. У пациентов должно быть прогрессирование при лечении моноклональными антителами (mAb) к PD-1/L1, вводимыми в виде монотерапии или в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии. Прогрессирование лечения PD-1 определяется соответствием всем следующим критериям:

   1. Получали по меньшей мере 6 недель стандартной дозы утвержденного mAb против PD-1/L1.
   2. Продемонстрированное прогрессирование заболевания (PD) во время или после PD-1/L1 согласно определению RECIST v1.1. Первоначальные признаки БП должны быть подтверждены второй оценкой не менее чем через четыре недели с даты первого задокументированного БП при отсутствии быстрого клинического прогрессирования.
   3. Прогрессирование заболевания, зарегистрированное в течение 12 недель после введения последней дозы mAb против PD-1/L1.

   я. Это определение выносит следователь. После подтверждения БП начальная дата документирования БП будет считаться датой прогрессирования заболевания.

7. Терапия на основе анти-PD-1 должна была быть последней линией системной терапии в рамках лечения первой линии. Допускается предварительное лечение в нео- или адъювантном режиме (если у пациента не развилось прогрессирующее заболевание во время его получения). В случае пациентов, у которых во время адъювантной терапии развивается прогрессирующее заболевание, это лечение будет засчитано как одна предыдущая линия и будет соответствовать критериям, если проводилась только эта предыдущая линия.
8. По крайней мере одно опухолевое поражение, поддающееся измерению по RECIST 1.1 и поддающееся ИТ-инъекции.
9. По крайней мере одно доступное опухолевое поражение, поддающееся еженедельной инъекции. Если местом инъекции является печень, наличие как минимум одного дополнительного опухолевого очага за пределами печени, поддающегося инъекции.
10. Готовность предоставить биологические образцы, необходимые на время исследования, включая свежий образец биопсии опухоли. ПРИМЕЧАНИЕ. Если возможно, биопсийное поражение должно быть нецелевым поражением.

11. Адекватная гематологическая функция и функция органов определяется следующими лабораторными результатами, полученными в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л
    2. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л
    3. Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
    4. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5x верхней границы нормы (ВГН) (5 × ВГН при наличии метастазов в печени)
    5. Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина> 1,5 × ВГН
    6. Протромбиновое время (ПВ) (или международное нормализованное отношение [МНО]) в пределах нормы и активированное частичное протромбиновое время (АЧТВ) в пределах нормы
    7. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (рассчитано в соответствии с институциональным стандартом)
12. Пациентка детородного возраста должна иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения инъекции исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

13. Пациенты женского пола, которые не беременны или не кормят грудью, не ожидают зачатия или не являются отцами детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

    Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности с начала исследования до 120 дней после получения последней дозы исследуемого препарата. Пациентки детородного возраста — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.

    Небеременные и не кормящие грудью женщины могут быть включены в исследование, если они готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или если вероятность зачатия крайне мала. Крайне маловероятно зачатие определяется как 1) стерилизованная хирургическим путем, или 2) постменопаузальная (женщина в возрасте ≥45 лет, у которой не было менструаций более 1 года, будет считаться постменопаузальной), или 3) неактивная гетеросексуальная женщина для продолжительность исследования. Двумя методами контроля рождаемости могут быть: два барьерных метода или барьерный метод плюс гормональный метод для предотвращения беременности.

14. Пациентки должны быть проинформированы о том, что прием исследуемого препарата может представлять неизвестный риск для плода (нерожденного ребенка), если беременность наступит во время исследования. Для участия в исследовании они должны соблюдать требования к контрацепции (описанные выше). Если есть сомнения в том, что пациент не будет надежно соблюдать требования по контрацепции, этот пациент не должен быть включен в исследование.
15. Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции с начала исследования в течение 120 дней после получения исследуемого препарата.

16. В странах, где могут быть включены пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), ВИЧ-инфицированные участники должны получать антиретровирусную терапию (АРТ) и иметь хорошо контролируемую ВИЧ-инфекцию/заболевание, определяемое как:

    1. Участники АРТ должны иметь количество CD4+ Т-клеток >350 клеток/мм3 на момент скрининга;
    2. Участники АРТ должны достичь и поддерживать вирусологическую супрессию, определяемую как подтвержденный уровень РНК ВИЧ ниже 50 копий/мл или нижнего предела квалификации (ниже предела обнаружения) с использованием доступного на месте анализа во время скрининга и в течение не менее 12 недель. до скрининга;
    3. Участники, получающие АРТ, должны были принимать стабильный режим без изменений в препаратах или модификации доз в течение как минимум 4 недель до включения в исследование (день 1).
17. Способен и желает соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.

Критерий исключения

1. Увеальная меланома.
2. Предшествующая ирПЭ 3-4 степени из-за ингибиторов иммунных контрольных точек, требующая системных стероидов в течение более 2 недель.
3. Предшествующее внутриопухолевое лечение.

4. Если поражение печени является местом инъекции:

   1. макроскопическая опухолевая инфильтрация поражением, подлежащим инъекции в главную воротную вену, печеночную вену или полую вену;
   2. тромбоз воротной вены;
   3. предшествующая эмболизация поражений печени;
   4. радиочастотная, криотерапия или микроволновая абляция в течение последних 6 месяцев;
   5. Чайлд-Пью B или C;
   6. Все АСТ, АЛТ и билирубин выше >2,5 ВГН.
5. Противопоказания к биопсии опухоли и инъекциям метастазов, такие как коагулопатия, лечение антикоагулянтами в терапевтических дозах и лечение препаратами длительного действия, такими как клопидогрел, которые нельзя безопасно прекратить.
6. Химиотерапия или биологическая терапия рака в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Участники должны оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.
7. Паллиативная лучевая терапия в течение 1 недели после начала исследуемого лечения. Субъекты должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.
8. Клинически активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
9. Наличие в анамнезе второго злокачественного новообразования, за исключением случаев, когда потенциально излечивающее лечение было завершено без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет.
10. Аллергия на BO-112 и/или любой из его вспомогательных веществ.
11. Аллергия на пембролизумаб и/или любой из его вспомогательных веществ.
12. Активная инфекция, требующая системной терапии.
13. Наличие в анамнезе (неинфекционного) пневмонита/интерстициального заболевания легких, которое потребовало назначения стероидов, или текущего пневмонита/интерстициального заболевания легких.
14. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
15. Получение системной иммуносупрессивной терапии в течение 28 дней до включения в исследование, за исключением интраназальных, местных и ингаляционных кортикостероидов или пероральных кортикостероидов в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или эквивалента.
16. ВИЧ-инфицированные участники с саркомой Капоши и/или многоцентровой болезнью Кастлемана в анамнезе.

17. Наличие в анамнезе гепатита В (определяемого как реактивный HbsAg) или известного активного гепатита С (определяемого как обнаружение РНК ВГС [качественно]) вирусной инфекции. Пациенты, которые являются отрицательными по поверхностному антигену гепатита В и ДНК вируса гепатита В, имеют право на участие.

    1. Пациенты с ВГВ, получавшие противовирусное лечение и не определяющие вирусную ДНК в течение 6 месяцев, имеют право на участие.
    2. Пациенты, которые являются серопозитивными из-за вакцины против HBV, имеют право на участие.
    3. Пациенты, у которых был ВГС, но которые получали противовирусное лечение и у которых не обнаруживается вирусная ДНК ВГС в течение 6 месяцев, имеют право на участие.
18. Получил живую вакцину в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Для вакцин против COVID необходим 72-часовой период вымывания.
19. Пересадка аллогенных тканей или паренхиматозных органов в анамнезе.
20. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (пациенты, находящиеся на последующем этапе исследовательского исследования, могут участвовать, если оно прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента).
21. Любое клинически значимое психическое, социальное или медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск для пациента, помешать соблюдению протокола или повлиять на способность пациента дать информированное согласие.