BO-112 con pembrolizumab en melanoma maligno irresecable (SPOTLIGHT203)

Criterios de inclusión:

1. Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el estudio.
2. Tener ≥ 18 años de edad el día del consentimiento informado.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma cutáneo o mucoso.
5. Estado BRAF conocido.

6. Tiene un melanoma en estadio III o estadio IV no resecable. Los pacientes deben haber progresado en el tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia, o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

   1. Recibió al menos 6 semanas de dosis estándar de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.
   2. Progresión de la enfermedad (PD) demostrada en o después de PD-1/L1 según lo definido por RECIST v1.1. La evidencia inicial de EP debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de cuatro semanas después de la fecha de la primera EP documentada, en ausencia de una progresión clínica rápida.
   3. Enfermedad progresiva documentada dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1.

   i. Esta determinación la hace el investigador. Una vez confirmada la DP, la fecha inicial de documentación de la DP se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.

7. La terapia basada en anti-PD-1 debería haber sido la última línea de terapia sistémica como parte del tratamiento de primera línea. Se permite el tratamiento previo ya sea en neo o adyuvante (si el paciente no desarrolló enfermedad progresiva mientras lo recibe). En el caso de pacientes que desarrollen enfermedad progresiva durante la terapia adyuvante, ese tratamiento contará como una línea previa, y serán elegibles si solo se ha administrado esa línea previa.
8. Al menos una lesión tumoral que sea medible según RECIST 1.1 y susceptible de inyección IT.
9. Al menos una lesión tumoral accesible que sea susceptible de inyección semanal. Si el sitio de inyección es el hígado, la presencia de al menos una lesión tumoral adicional fuera del hígado susceptible de inyección.
10. Voluntad de proporcionar las muestras biológicas requeridas durante la duración del estudio, incluida una muestra de biopsia tumoral fresca. NOTA: Si es posible, la lesión de la biopsia debe ser una lesión no diana.

11. Función hematológica y orgánica adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
    2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
    3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
    4. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5x límite superior de la normalidad (ULN) (5 × ULN si hay metástasis hepáticas)
    5. Bilirrubina total en suero ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
    6. Tiempo de protrombina (PT) (o índice internacional normalizado [INR]) dentro de los límites normales y tiempo de protrombina parcial activado (aPTT) dentro de los límites normales
    7. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (calculado según el estándar institucional)
12. Las pacientes en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la inyección del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

13. Pacientes mujeres que no estén embarazadas o amamantando o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

    Las pacientes femeninas en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de actividad heterosexual desde el comienzo del estudio hasta 120 días después de recibir la última dosis del medicamento del estudio. Las pacientes en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.

    Las mujeres que no están embarazadas ni amamantando pueden inscribirse si están dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o si se considera que es muy poco probable que conciban. Altamente improbable de concebir se define como 1) esterilizada quirúrgicamente, o 2) posmenopáusica (una mujer que tiene ≥45 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante más de 1 año se considerará posmenopáusica), o 3) no heterosexualmente activa durante el duración del estudio. Los dos métodos anticonceptivos pueden ser: dos métodos de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo.

14. Se debe informar a los pacientes que tomar el medicamento del estudio puede implicar riesgos desconocidos para el feto (bebé por nacer) si ocurriera un embarazo durante el estudio. Para participar en el estudio, deben cumplir con el requisito de anticoncepción (descrito anteriormente). Si hay alguna duda de que un paciente no cumplirá de manera confiable con los requisitos de anticoncepción, ese paciente no debe ingresar al estudio.
15. Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde el comienzo del estudio hasta 120 días después de recibir el medicamento del estudio.

16. En los países donde se pueden incluir pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los participantes infectados por el VIH deben recibir terapia antirretroviral (TAR) y tener una infección/enfermedad por el VIH bien controlada definida como:

    1. Los participantes en TAR deben tener un recuento de células T CD4+ >350 células/mm3 en el momento de la selección;
    2. Los participantes en TAR deben haber logrado y mantenido la supresión virológica definida como un nivel de ARN del VIH confirmado por debajo de 50 copias/mL o el límite inferior de calificación (por debajo del límite de detección) utilizando el ensayo disponible localmente en el momento de la selección y durante al menos 12 semanas. antes de la selección;
    3. Los participantes en TAR deben haber estado en un régimen estable, sin cambios en los medicamentos ni modificación de la dosis, durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio (Día 1).
17. Capaz y dispuesto a cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.

Criterio de exclusión

1. Melanoma uveal.
2. IrAE de grado 3-4 anterior debido a inhibidores de puntos de control inmunitarios que requieren esteroides sistémicos durante más de 2 semanas.
3. Tratamientos intratumorales previos.

4. Si una lesión hepática es el lugar de la inyección:

   1. infiltración tumoral macroscópica por la lesión a inyectar en la vena porta principal, vena hepática o vena cava;
   2. trombosis de la vena porta;
   3. embolización previa de lesiones hepáticas;
   4. ablación por radiofrecuencia, crioterapia o microondas en los últimos 6 meses;
   5. Child-Pugh B o C;
   6. Todos AST, ALT y bilirrubina superiores a >2,5 LSN.
5. Contraindicaciones para la biopsia del tumor y las inyecciones de la(s) metástasis, como coagulopatía, tratamiento anticoagulante a dosis terapéuticas y tratamiento con agentes de acción prolongada como el clopidogrel que no se pueden interrumpir de forma segura.
6. Quimioterapia o terapia biológica contra el cáncer en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (AE) debidos a terapias previas hasta ≤ Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 pueden ser elegibles.
7. Radioterapia paliativa en el plazo de 1 semana desde el inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
8. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínicamente activas y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años.
10. Alergia al BO-112 y/o alguno de sus excipientes.
11. Alergia a pembrolizumab y/o alguno de sus excipientes.
12. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
13. Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
14. Enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
15. Recibir terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, con la excepción de corticosteroides intranasales, tópicos e inhalados o corticosteroides orales en dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o equivalente.
16. Participantes infectados por el VIH con antecedentes de sarcoma de Kaposi y/o enfermedad multicéntrica de Castleman.

17. Antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como HbsAg reactiva) o hepatitis C activa conocida (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado) infección por el virus. Los pacientes que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B y el ADN viral del VHB son elegibles.

    1. Los pacientes que tenían VHB pero que recibieron un tratamiento antiviral y muestran ADN viral no detectable durante 6 meses son elegibles.
    2. Los pacientes que son seropositivos debido a la vacuna contra el VHB son elegibles.
    3. Los pacientes que tenían el VHC pero que recibieron un tratamiento antiviral y no muestran ADN viral del VHC detectable durante 6 meses son elegibles.
18. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Para las vacunas COVID, es necesario un período de lavado de 72 horas.
19. Antecedentes de trasplante alogénico de tejido o de órgano sólido.
20. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (los pacientes que están en una fase de seguimiento de un estudio en investigación pueden participar siempre que sea ha sido 4 semanas después de la última dosis del agente en investigación anterior).
21. Cualquier condición psiquiátrica, social o médica clínicamente significativa que, en opinión del investigador, podría aumentar el riesgo del paciente, interferir con el cumplimiento del protocolo o afectar la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado.