BO-112 联合派姆单抗治疗不可切除的恶性黑色素瘤 (SPOTLIGHT203)

纳入标准：

1. 愿意并能够为研究提供书面知情同意书。
2. 在知情同意之日年满 18 岁。
3. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
4. 皮肤或粘膜黑色素瘤的组织学或细胞学确诊。
5. 已知的 BRAF 状态。

6. 患有无法切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤。 患者必须在使用抗 PD-1/L1 单克隆抗体 (mAb) 作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法联合使用时取得进展。 PD-1 治疗进展的定义是满足以下所有标准：

   1. 接受了至少 6 周的标准剂量的经批准的抗 PD-1/L1 mAb。
   2. 根据 RECIST v1.1 的定义，在 PD-1/L1 期间或之后证明疾病进展 (PD)。 在没有快速临床进展的情况下，PD 的初始证据将在首次记录的 PD 之日起不少于 4 周内通过第二次评估来确认。
   3. 在最后一剂抗 PD-1/L1 mAb 后 12 周内记录到进展性疾病。

   我。 该决定由研究者做出。 一旦确认 PD，PD 文档的初始日期将被视为疾病进展的日期。

7. 作为一线治疗的一部分，基于抗 PD-1 的治疗本应是全身治疗的最后一道防线。 允许在 neo 或辅助环境中进行先前治疗（如果患者在接受治疗时未发展为进行性疾病）。 对于在辅助治疗期间出现疾病进展的患者，该治疗将被计为一个先前的治疗线，并且如果仅给予该先前治疗线则符合条件。
8. 至少一个 RECIST 1.1 可测量且适合 IT 注射的肿瘤病变。
9. 至少有一个可以每周注射的可及肿瘤病灶。 如果肝脏是注射部位，则在肝脏外至少存在一个适合注射的额外肿瘤病灶。
10. 愿意提供研究期间所需的生物样本，包括新鲜的肿瘤活检样本。 注：如果可能，活检病变应该是非目标病变。

11. 足够的血液学和器官功能由首次研究治疗药物给药前 2 周内获得的以下实验室结果定义：

    1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10^9/L
    2. 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/L
    3. 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL
    4. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 倍正常值上限 (ULN)（如果存在肝转移，则为 5 × ULN）
    5. 对于总胆红素水平 >1.5 × ULN 的参与者，血清总胆红素 ≤1.5 ×ULN 或直接胆红素 ≤ULN
    6. 凝血酶原时间 (PT)（或国际标准化比率 [INR]）在正常范围内，活化的部分凝血酶原时间 (aPTT) 在正常范围内
    7. 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 或肌酐清除率 ≥ 30 mL/min（根据机构标准计算）
12. 有生育能力的女性患者在接受研究药物注射前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

13. 在研究的预计持续时间内未怀孕或未哺乳或未怀孕或未生育的女性患者，从筛选访视开始至最后一剂研究治疗后 120 天。

    从研究开始到接受最后一剂研究药物后 120 天，有生育能力的女性患者应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育或戒除异性性行为。 有生育能力的患者是那些没有进行过手术绝育或没有月经超过 1 年的患者。

    如果未怀孕、未哺乳的女性愿意使用 2 种节育方法或被认为极不可能怀孕，则可以参加。 极不可能怀孕的定义为 1) 手术绝育，或 2) 绝经后（年龄≥45 岁且超过 1 年没有月经的女性将被视为绝经后），或 3) 异性恋不活跃研究的持续时间。 两种避孕方法可以是：两种屏障方法或屏障方法加激素方法来防止怀孕。

14. 应告知患者如果在研究期间怀孕，服用研究药物可能会给胎儿（未出生的婴儿）带来未知风险。 为了参与研究，他们必须遵守避孕要求（如上所述）。 如果对患者不能可靠地遵守避孕要求有任何疑问，则不应将该患者纳入研究。
15. 男性患者应同意从研究开始到接受研究药物治疗后 120 天使用适当的避孕方法。

16. 在可以包括人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者的国家/地区，HIV 感染者必须接受抗逆转录病毒治疗 (ART) 并且 HIV 感染/疾病得到良好控制，定义为：

    1. 接受 ART 的参与者在筛选时必须具有 >350 个细胞/mm3 的 CD4+ T 细胞计数；
    2. ART 的参与者必须已经实现并维持病毒学抑制，定义为确认的 HIV RNA 水平低于 50 拷贝/mL 或资格下限（低于检测限），在筛选时使用当地可用的检测方法至少持续 12 周筛选前；
    3. 接受 ART 的参与者必须在进入研究前（第 1 天）至少 4 周内一直采用稳定的治疗方案，没有药物变化或剂量调整。
17. 能够并愿意遵守研究和随访程序。

排除标准

1. 葡萄膜黑色素瘤。
2. 由于需要全身性类固醇超过 2 周的免疫检查点抑制剂，既往 3-4 级 irAE。
3. 先前的肿瘤内治疗。

4. 如果肝脏病变是注射部位：

   1. 注射到主要门静脉、肝静脉或腔静脉的病灶肉眼可见的肿瘤浸润；
   2. 门静脉血栓形成；
   3. 肝脏病变的先前栓塞;
   4. 最近 6 个月内进行过射频、冷冻疗法或微波消融；
   5. Child-Pugh B 或 C；
   6. 所有 AST、ALT 和胆红素均大于 >2.5 ULN。
5. 肿瘤活检和转移注射的禁忌症，如凝血功能障碍、治疗剂量的抗凝治疗和不能安全停用的长效药物如氯吡格雷的治疗。
6. 在研究治疗的首剂给药前 4 周内接受过化疗或生物癌症治疗。 注意：参与者必须已从先前治疗引起的所有不良事件 (AE) 中恢复至 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。
7. 研究治疗开始后 1 周内的姑息性放疗。 受试者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。
8. 临床活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗在研究治疗药物首次给药前至少 14 天。
9. 第二次恶性肿瘤的病史，除非已经完成潜在的治愈性治疗且 2 年内没有恶性肿瘤的证据。
10. 对 BO-112 和/或其任何赋形剂过敏。
11. 对派姆单抗和/或其任何赋形剂过敏。
12. 需要全身治疗的活动性感染。
13. 需要类固醇的（非感染性）肺炎/间质性肺病史或当前肺炎/间质性肺病。
14. 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
15. 在入组前 28 天内接受全身免疫抑制治疗，鼻内、局部和吸入皮质类固醇或口服皮质类固醇除外，生理剂量不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效药物。
16. 具有卡波西肉瘤和/或多中心卡斯尔曼病病史的 HIV 感染者。

17. 已知乙型肝炎（定义为 HbsAg 反应性）或已知活动性丙型肝炎（定义为检测到 HCV RNA [定性]）病毒感染史。 乙型肝炎表面抗原阴性和 HBV 病毒 DNA 阴性的患者符合条件。

    1. 患有 HBV 但已接受抗病毒治疗并显示 6 个月内检测不到病毒 DNA 的患者符合条件。
    2. 由于 HBV 疫苗而呈血清反应阳性的患者符合条件。
    3. 患有 HCV 但已接受抗病毒治疗且 6 个月内未检测到 HCV 病毒 DNA 的患者符合条件。
18. 在第一次研究药物给药前 28 天内接受过活疫苗接种。 对于 COVID 疫苗，需要 72 小时的清除期。
19. 同种异体组织或实体器官移植史。
20. 目前正在或已经参与研究药物的研究或在研究治疗首次给药前 4 周内使用过研究设备（处于研究后续阶段的患者可以参加，只要它前一研究药物最后一剂后 4 周）。
21. 研究者认为可能增加患者风险、干扰方案依从性或影响患者给予知情同意的能力的任何具有临床意义的精神、社会或医疗状况。