BO-112 med Pembrolizumab ved uoperabelt malignt melanom (SPOTLIGHT203)

Inklusionskriterier:

1. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen.
2. Være ≥ 18 år på dagen for informeret samtykke.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af kutant eller slimhinde melanom.
5. Kendt BRAF-status.

6. Har inoperabelt stadium III eller stadium IV melanom. Patienterne skal være gået videre med behandling med et anti-PD-1/L1 monoklonalt antistof (mAb) administreret som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre behandlinger. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

   1. Modtaget mindst 6 ugers standarddosering af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Påvist sygdomsprogression (PD) på eller efter PD-1/L1 som defineret af RECIST v1.1. Den første evidens for PD skal bekræftes ved en anden vurdering mindst fire uger fra datoen for den første dokumenterede PD, i fravær af hurtig klinisk progression.
   3. Progressiv sygdom dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb.

   jeg. Denne afgørelse træffes af efterforskeren. Når PD er bekræftet, vil den første dato for PD-dokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression.

7. Anti-PD-1-baseret terapi burde have været den sidste linje i systemisk terapi som en del af førstelinjebehandlingen. Forudgående behandling enten i neo- eller adjuverende omgivelser er tilladt (hvis patienten ikke udviklede progressiv sygdom, mens han fik den). I tilfælde af patienter, som udvikler progressiv sygdom under adjuverende terapi, vil denne behandling blive talt som én tidligere linje og vil være berettiget, hvis kun den tidligere linje er blevet administreret.
8. Mindst én tumorlæsion, der er RECIST 1.1 målbar og modtagelig for IT-injektion.
9. Mindst én tilgængelig tumorlæsion, der er modtagelig for ugentlig injektion. Hvis leveren er et injektionssted, tilstedeværelsen af ​​mindst én yderligere tumorlæsion uden for leveren, der er modtagelig for injektion.
10. Villighed til at levere biologiske prøver, der kræves under undersøgelsens varighed, inklusive en frisk tumorbiopsiprøve. BEMÆRK: Hvis det er muligt, bør den biopsiede læsion være en læsion, der ikke er målrettet.

11. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    2. Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L
    3. Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
    4. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5x øvre normalgrænse (ULN) (5 × ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser)
    5. Total bilirubin i serum ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
    6. Protrombintid (PT) (eller internationalt normaliseret forhold [INR]) inden for normale grænser og aktiveret partiel protrombintid (aPTT) inden for normale grænser
    7. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 30 ml/min (beregnet pr. institutionel standard)
12. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før indsprøjtning af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

13. Kvindelige patienter, der ikke er gravide eller ammer eller forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet fra begyndelsen af ​​undersøgelsen til 120 dage efter at have modtaget den sidste dosis undersøgelsesmedicin. Patienter i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.

    Ikke-gravide, ikke-ammende kvinder kan blive tilmeldt, hvis de er villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller anses for højst usandsynligt at blive gravide. Meget usandsynligt at blive gravid er defineret som 1) kirurgisk steriliseret eller 2) postmenopausal (en kvinde, der er ≥45 år og ikke har haft menstruation i mere end 1 år, vil blive betragtet som postmenopausal), eller 3) ikke heteroseksuelt aktiv for undersøgelsens varighed. De to præventionsmetoder kan enten være: to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode til at forhindre graviditet.

14. Patienter bør informeres om, at indtagelse af undersøgelsesmedicinen kan indebære ukendte risici for fosteret (ufødte barn), hvis graviditet skulle forekomme under undersøgelsen. For at deltage i undersøgelsen skal de overholde præventionskravet (beskrevet ovenfor). Hvis der er spørgsmål om, at en patient ikke pålideligt vil overholde kravene til prævention, bør denne patient ikke indgå i undersøgelsen.
15. Mandlige patienter bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode fra begyndelsen af ​​undersøgelsen til 120 dage efter modtagelse af undersøgelsesmedicinen.

16. I lande, hvor human immundefektvirus (HIV) positive patienter kan inkluderes, skal HIV-inficerede deltagere være i antiretroviral terapi (ART) og have en velkontrolleret HIV-infektion/-sygdom defineret som:

    1. Deltagere på ART skal have et CD4+ T-celletal >350 celler/mm3 på tidspunktet for screening;
    2. Deltagere på ART skal have opnået og vedligeholdt virologisk suppression defineret som bekræftet HIV RNA-niveau under 50 kopier/ml eller den nedre grænse for kvalifikation (under detektionsgrænsen) ved brug af det lokalt tilgængelige assay på screeningstidspunktet og i mindst 12 uger før screening;
    3. Deltagere på ART skal have været på et stabilt regime uden ændringer i lægemidler eller dosisændringer i mindst 4 uger før studiestart (dag 1).
17. Kan og er villig til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.

Eksklusionskriterier

1. Uveal melanom.
2. Tidligere grad 3-4 irAE på grund af immun checkpoint-hæmmere, der kræver systemiske steroider i mere end 2 uger.
3. Tidligere intratumorale behandlinger.

4. Hvis en leverlæsion er injektionsstedet:

   1. makroskopisk tumorinfiltration af læsionen, der skal injiceres i hovedportvenen, levervenen eller vena cava;
   2. portal venetrombose;
   3. forudgående embolisering af leverlæsioner;
   4. radiofrekvens, kryoterapi eller mikrobølgeablation inden for de sidste 6 måneder;
   5. Child-Pugh B eller C;
   6. Alle ASAT, ALAT og bilirubin større end >2,5 ULN.
5. Kontraindikationer til tumorbiopsi og injektioner af metastasen(erne), såsom koagulopati, terapeutisk dosis antikoagulerende behandling og behandling med langtidsvirkende midler såsom clopidogrel, som ikke kan stoppes sikkert.
6. Kemoterapi eller biologisk cancerbehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere behandlinger til ≤ Grad 1 eller baseline. Deltagere med ≤ grad 2 neuropati kan være kvalificerede.
7. Palliativ strålebehandling inden for 1 uge efter start af studiebehandling. Forsøgspersoner skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis.
8. Klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Anamnese med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år.
10. Allergi over for BO-112 og/eller nogen af ​​dets hjælpestoffer.
11. Allergi over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
12. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
13. Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
14. Aktiv autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
15. Modtager systemisk immunsuppressiv behandling inden for 28 dage før indskrivning med undtagelse af intranasale, topikale og inhalerede kortikosteroider eller orale kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke overstiger 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
16. HIV-inficerede deltagere med en historie med Kaposi-sarkom og/eller Multicentric Castleman Disease.

17. Kendt historie med hepatitis B (defineret som HbsAg reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C (defineret som HCV RNA [kvalitativ] påvist) virusinfektion. Patienter, der er hepatitis B-overfladeantigen-negative og HBV-virus-DNA-negative er kvalificerede.

    1. Patienter, der havde HBV, men som har modtaget en antiviral behandling og viser ikke-detekterbart viralt DNA i 6 måneder, er kvalificerede.
    2. Patienter, der er seropositive på grund af HBV-vaccine, er berettigede.
    3. Patienter, der havde HCV, men som har modtaget en antiviral behandling og ikke viser noget påvisbart HCV viralt DNA i 6 måneder, er kvalificerede.
18. Har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. For COVID-vacciner er en udvaskningsperiode på 72 timer nødvendig.
19. Anamnese med allogent væv eller solid organtransplantation.
20. Deltager i øjeblikket eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (patienter, der er i en opfølgningsfase af en forsøgsundersøgelse, kan deltage, så længe det har været 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel).
21. Enhver klinisk signifikant psykiatrisk, social eller medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening kan øge patientens risiko, forstyrre protokoloverholdelse eller påvirke en patients evne til at give informeret samtykke.