BO-112 z pembrolizumabem w nieoperacyjnym czerniaku złośliwym (SPOTLIGHT203)

Kryteria przyjęcia:

1. Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
2. Mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu wyrażenia świadomej zgody.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie czerniaka skóry lub błon śluzowych.
5. Znany status BRAF.

6. Masz nieoperacyjnego czerniaka stopnia III lub IV. Pacjenci muszą mieć progresję podczas leczenia przeciwciałem monoklonalnym (mAb) anty-PD-1/L1 podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami. Progresję leczenia PD-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

   1. Otrzymał co najmniej 6 tygodni standardowego dawkowania zatwierdzonego mAb anty-PD-1/L1.
   2. Wykazano progresję choroby (PD) w PD-1/L1 lub później, zgodnie z definicją RECIST v1.1. Wstępne objawy PD należy potwierdzić w drugiej ocenie nie później niż cztery tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego PD, w przypadku braku szybkiego postępu klinicznego.
   3. Postęp choroby udokumentowany w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1.

   I. Decyzję tę podejmuje badacz. Po potwierdzeniu PD początkowa data dokumentacji PD będzie uważana za datę progresji choroby.

7. Terapia oparta na anty-PD-1 powinna być ostatnią linią leczenia systemowego w ramach leczenia pierwszego rzutu. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie w trybie neo lub adjuwantowym (jeśli u pacjenta nie rozwinęła się choroba postępująca podczas jego otrzymywania). W przypadku pacjentów, u których w trakcie leczenia adjuwantowego rozwinie się choroba postępująca, to leczenie będzie liczone jako jedna wcześniejsza linia leczenia i będzie się kwalifikować, jeśli zastosowano tylko tę wcześniejszą linię leczenia.
8. Co najmniej jedna zmiana nowotworowa, która jest mierzalna wg RECIST 1.1 i nadaje się do wstrzyknięcia dooponowego.
9. Co najmniej jedna dostępna zmiana nowotworowa, którą można co tydzień wstrzykiwać. Jeśli wątroba jest miejscem wstrzyknięcia, obecność co najmniej jednej dodatkowej zmiany nowotworowej poza wątrobą nadającą się do wstrzyknięcia.
10. Gotowość do dostarczenia próbek biologicznych wymaganych na czas trwania badania, w tym świeżej próbki z biopsji guza. UWAGA: Jeśli to możliwe, zmiana biopsyjna powinna być zmianą niedocelową.

11. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    2. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l
    3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
    4. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5x górna granica normy (GGN) (5 × GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby)
    5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
    6. Czas protrombinowy (PT) (lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR]) w granicach normy i aktywowany częściowy czas protrombinowy (aPTT) w granicach normy
    7. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (obliczone zgodnie ze standardem instytucji)
12. Pacjentka w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem wstrzyknięcia badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

13. Pacjentki, które nie są w ciąży, nie karmią piersią ani nie spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub być sterylne chirurgicznie lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej od początku badania do 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki w wieku rozrodczym to pacjentki, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miesiączkowały przez > 1 rok.

    Kobiety, które nie są w ciąży i nie karmią piersią, mogą zostać zarejestrowane, jeśli chcą zastosować 2 metody antykoncepcji lub istnieje małe prawdopodobieństwo zajścia w ciążę. Wysoce nieprawdopodobne zajście w ciążę definiuje się jako 1) wysterylizowaną chirurgicznie lub 2) po menopauzie (kobieta, która ma ≥45 lat i nie miesiączkowała dłużej niż 1 rok, zostanie uznana za pomenopauzalną) lub 3) nie jest aktywna heteroseksualnie przez czas trwania badania. Dwie metody antykoncepcji to: dwie metody barierowe lub metoda barierowa plus metoda hormonalna zapobiegająca ciąży.

14. Pacjentów należy poinformować, że przyjmowanie badanego leku może wiązać się z nieznanym ryzykiem dla płodu (nienarodzonego dziecka), jeśli w trakcie badania zajdzie ciąża. Aby wziąć udział w badaniu, muszą przestrzegać wymogu antykoncepcji (opisanego powyżej). Jeśli istnieje jakakolwiek wątpliwość, że pacjentka nie będzie w sposób wiarygodny spełniać wymagań dotyczących antykoncepcji, pacjentka ta nie powinna być włączana do badania.
15. Pacjenci płci męskiej powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji od początku badania do 120 dni po przyjęciu badanego leku.

16. W krajach, w których można uwzględnić pacjentów zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), uczestnicy zakażeni wirusem HIV muszą przechodzić terapię antyretrowirusową (ART) i mieć dobrze kontrolowane zakażenie/chorobę HIV zdefiniowaną jako:

    1. Uczestnicy ART muszą mieć liczbę limfocytów T CD4+ >350 komórek/mm3 w czasie badania przesiewowego;
    2. Uczestnicy ART muszą osiągnąć i utrzymać supresję wirusologiczną zdefiniowaną jako potwierdzony poziom RNA HIV poniżej 50 kopii/ml lub dolną granicę kwalifikacji (poniżej granicy wykrywalności) przy użyciu lokalnie dostępnego testu w czasie badania przesiewowego i przez co najmniej 12 tygodni przed badaniem przesiewowym;
    3. Uczestnicy ART muszą być na stabilnym schemacie, bez zmian leków lub modyfikacji dawki, przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania (Dzień 1).
17. Zdolny i chętny do przestrzegania procedur badania i obserwacji.

Kryteria wyłączenia

1. Czerniak błony naczyniowej oka.
2. IrAE stopnia 3-4 wcześniejszego stopnia z powodu inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego wymagające ogólnoustrojowych sterydów przez ponad 2 tygodnie.
3. Wcześniejsze leczenie wewnątrz guza.

4. Jeśli miejscem wstrzyknięcia jest uszkodzenie wątroby:

   1. makroskopowy naciek guza przez zmianę, która ma być wstrzyknięta do głównej żyły wrotnej, żyły wątrobowej lub żyły głównej;
   2. zakrzepica żyły wrotnej;
   3. wcześniejsza embolizacja zmian w wątrobie;
   4. radiofrekwencja, krioterapia lub ablacja mikrofalowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
   5. Child-Pugh B lub C;
   6. Wszystkie wartości AST, ALT i bilirubiny większe niż >2,5 ULN.
5. Przeciwwskazania do biopsji guza i iniekcji przerzutów, takie jak koagulopatia, leczenie lekami przeciwzakrzepowymi w dawkach terapeutycznych i leczenie lekami długo działającymi, takimi jak klopidogrel, których nie można bezpiecznie przerwać.
6. Chemioterapia lub biologiczna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2.
7. Radioterapia paliatywna w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Osoby badane musiały wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagały kortykosteroidów i nie miały popromiennego zapalenia płuc.
8. Klinicznie czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
9. Historia drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono leczenie potencjalnie wyleczalne i nie stwierdzono cech złośliwości przez 2 lata.
10. Alergia na BO-112 i/lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych.
11. Alergia na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
12. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
13. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
14. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
15. Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, z wyjątkiem donosowych, miejscowych i wziewnych kortykosteroidów lub doustnych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnych.
16. Uczestnicy zakażeni wirusem HIV z historią mięsaka Kaposiego i/lub wieloośrodkowej choroby Castlemana.

17. Znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego jako HbsAg z reaktywnością) lub aktywnego zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanego jako wykryty RNA HCV [jakościowo]). Kwalifikują się pacjenci z ujemnym wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa HBV.

    1. Kwalifikują się pacjenci, którzy mieli HBV, ale otrzymywali leczenie przeciwwirusowe i wykazują niewykrywalne wirusowe DNA przez 6 miesięcy.
    2. Pacjenci, którzy są seropozytywni z powodu szczepionki HBV, kwalifikują się.
    3. Kwalifikują się pacjenci, którzy mieli HCV, ale otrzymywali leczenie przeciwwirusowe i nie wykazali wykrywalnego DNA wirusa HCV przez 6 miesięcy.
18. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. W przypadku szczepionek przeciwko COVID konieczny jest 72-godzinny okres wypłukiwania.
19. Historia przeszczepu tkanki allogenicznej lub narządu miąższowego.
20. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (pacjenci, którzy są w fazie obserwacji eksperymentalnej, mogą uczestniczyć, o ile jest to minęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego badanego środka).
21. Każdy klinicznie istotny stan psychiczny, społeczny lub medyczny, który w opinii badacza może zwiększyć ryzyko pacjenta, zakłócić przestrzeganie protokołu lub wpłynąć na zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody.