BO-112 con Pembrolizumab nel melanoma maligno non resecabile (SPOTLIGHT203)

Criterio di inclusione:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per lo studio.
2. Avere ≥ 18 anni di età il giorno del consenso informato.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di melanoma cutaneo o delle mucose.
5. Stato BRAF noto.

6. Avere un melanoma in stadio III o IV non resecabile. I pazienti devono essere progrediti durante il trattamento con un anticorpo monoclonale (mAb) anti-PD-1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

   1. Ricevuto almeno 6 settimane di dosaggio standard di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
   2. Progressione dimostrata della malattia (PD) durante o dopo PD-1/L1 come definito da RECIST v1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di quattro settimane dalla data della prima PD documentata, in assenza di rapida progressione clinica.
   3. Malattia progressiva documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.

   io. Questa determinazione è fatta dall'investigatore. Una volta confermata la PD, la data iniziale della documentazione della PD sarà considerata la data della progressione della malattia.

7. La terapia a base di anti-PD-1 avrebbe dovuto essere l'ultima linea di terapia sistemica come parte del trattamento di prima linea. È consentito il trattamento precedente in ambito neo o adiuvante (se il paziente non ha sviluppato una malattia progressiva durante il trattamento). Nel caso di pazienti che sviluppano una malattia progressiva durante la terapia adiuvante, tale trattamento verrà conteggiato come una linea precedente e sarà idoneo se solo quella linea precedente è stata somministrata.
8. Almeno una lesione tumorale misurabile RECIST 1.1 e suscettibile di iniezione IT.
9. Almeno una lesione tumorale accessibile che sia suscettibile di iniezione settimanale. Se il sito di iniezione è il fegato, presenza di almeno un'ulteriore lesione tumorale al di fuori del fegato suscettibile di iniezione.
10. Disponibilità a fornire campioni biologici richiesti per la durata dello studio, incluso un nuovo campione di biopsia tumorale. NOTA: Se possibile, la lesione sottoposta a biopsia dovrebbe essere una lesione non target.

11. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    2. Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L
    3. Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
    4. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (5 × ULN in presenza di metastasi epatiche)
    5. Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
    6. Tempo di protrombina (PT) (o rapporto internazionale normalizzato [INR]) entro limiti normali e tempo di protrombina parziale attivato (aPTT) entro limiti normali
    7. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 30 mL/min (calcolata secondo lo standard istituzionale)
12. La paziente di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere l'iniezione del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

13. Pazienti di sesso femminile che non sono in gravidanza o in allattamento o che prevedono di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale dall'inizio dello studio fino a 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.

    Le donne non gravide e che non allattano possono essere arruolate se sono disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o sono considerate altamente improbabili per concepire. Altamente improbabile il concepimento è definito come 1) sterilizzato chirurgicamente, o 2) in postmenopausa (una donna che ha ≥45 anni di età e non ha avuto mestruazioni per più di 1 anno sarà considerata in postmenopausa), o 3) non eterosessuale attiva per il durata dello studio. I due metodi di controllo delle nascite possono essere: due metodi di barriera o un metodo di barriera più un metodo ormonale per prevenire la gravidanza.

14. I pazienti devono essere informati che l'assunzione del farmaco in studio può comportare rischi sconosciuti per il feto (bambino non ancora nato) se dovesse verificarsi una gravidanza durante lo studio. Per partecipare allo studio, devono aderire al requisito di contraccezione (descritto sopra). In caso di dubbi sul fatto che un paziente non soddisfi in modo affidabile i requisiti per la contraccezione, tale paziente non deve essere inserito nello studio.
15. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato dall'inizio dello studio fino a 120 giorni dopo aver ricevuto il farmaco in studio.

16. Nei paesi in cui possono essere inclusi pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), i partecipanti con infezione da HIV devono essere in terapia antiretrovirale (ART) e avere un'infezione/malattia da HIV ben controllata definita come:

    1. I partecipanti alla ART devono avere una conta di cellule T CD4+ >350 cellule/mm3 al momento dello screening;
    2. I partecipanti alla ART devono aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica definita come livello di HIV RNA confermato inferiore a 50 copie/mL o il limite inferiore di qualificazione (sotto il limite di rilevamento) utilizzando il test disponibile localmente al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening;
    3. I partecipanti alla ART devono aver seguito un regime stabile, senza cambiamenti nei farmaci o modifica della dose, per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (Giorno 1).
17. In grado e disposto a rispettare le procedure di studio e di follow-up.

Criteri di esclusione

1. Melanoma uveale.
2. IrAE di grado 3-4 precedente a causa di inibitori del checkpoint immunitario che richiedono steroidi sistemici per più di 2 settimane.
3. Precedenti trattamenti intratumorali.

4. Se una lesione epatica è il sito di iniezione:

   1. infiltrazione tumorale macroscopica da parte della lesione da iniettare nella vena porta principale, nella vena epatica o nella vena cava;
   2. trombosi della vena porta;
   3. precedente embolizzazione delle lesioni epatiche;
   4. radiofrequenza, crioterapia o ablazione con microonde negli ultimi 6 mesi;
   5. Bambino-Pugh B o C;
   6. Tutti i livelli di AST, ALT e bilirubina superiori a >2,5 ULN.
5. Controindicazioni alla biopsia del tumore e alle iniezioni delle metastasi, come coagulopatia, trattamento anticoagulante a dose terapeutica e trattamento con agenti a lunga durata d'azione come clopidogrel che non possono essere interrotti in modo sicuro.
6. Chemioterapia o terapia antitumorale biologica entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
7. Radioterapia palliativa entro 1 settimana dall'inizio del trattamento in studio. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.
8. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attive e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
9. Storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni.
10. Allergia al BO-112 e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
11. Allergia al pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
12. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
13. Storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale.
14. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
15. Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica entro 28 giorni prima dell'arruolamento con l'eccezione di corticosteroidi intranasali, topici e inalatori o corticosteroidi orali a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg / die di prednisone o equivalente.
16. Partecipanti con infezione da HIV con una storia di sarcoma di Kaposi e/o malattia multicentrica di Castleman.

17. Storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come HbsAg reattiva) o attiva nota dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevato). Sono idonei i pazienti che sono negativi all'antigene di superficie dell'epatite B e negativi al DNA virale dell'HBV.

    1. Sono ammissibili i pazienti che avevano l'HBV ma hanno ricevuto un trattamento antivirale e mostrano DNA virale non rilevabile per 6 mesi.
    2. Sono idonei i pazienti sieropositivi a causa del vaccino HBV.
    3. Sono ammissibili i pazienti che avevano l'HCV ma hanno ricevuto un trattamento antivirale e non mostrano DNA virale dell'HCV rilevabile per 6 mesi.
18. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Per i vaccini COVID è necessario un periodo di lavaggio di 72 ore.
19. Storia di tessuto allogenico o trapianto di organi solidi.
20. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (i pazienti che si trovano in una fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché sono trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale).
21. Qualsiasi condizione psichiatrica, sociale o medica clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio del paziente, interferire con l'aderenza al protocollo o influire sulla capacità del paziente di fornire il consenso informato.