BO-112 com pembrolizumabe em melanoma maligno irressecável (SPOTLIGHT203)

Critério de inclusão:

1. Estar disposto e ser capaz de dar consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Ter ≥ 18 anos de idade no dia do consentimento informado.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de melanoma cutâneo ou mucoso.
5. Status BRAF conhecido.

6. Ter melanoma irressecável em estágio III ou IV. Os pacientes devem ter progredido no tratamento com um anticorpo monoclonal anti-PD-1/L1 (mAb) administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento de PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

   1. Recebeu pelo menos 6 semanas de dosagem padrão de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado.
   2. Progressão da doença demonstrada (PD) em ou após PD-1/L1 conforme definido por RECIST v1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a quatro semanas a partir da data da primeira DP documentada, na ausência de progressão clínica rápida.
   3. Doença progressiva documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/L1.

   eu. Esta determinação é feita pelo investigador. Uma vez confirmada a DP, a data inicial da documentação da DP será considerada a data de progressão da doença.

7. A terapia baseada em anti-PD-1 deveria ter sido a última linha de terapia sistêmica como parte do tratamento de primeira linha. O tratamento prévio em ambiente neo ou adjuvante é permitido (se o paciente não desenvolveu doença progressiva enquanto o recebia). No caso de pacientes que desenvolvem doença progressiva durante a terapia adjuvante, esse tratamento será contado como uma linha anterior e será elegível se apenas essa linha anterior tiver sido administrada.
8. Pelo menos uma lesão tumoral que seja RECIST 1.1 mensurável e passível de injeção IT.
9. Pelo menos uma lesão tumoral acessível que seja passível de injeção semanal. Se o local da injeção for o fígado, presença de pelo menos uma lesão tumoral adicional fora do fígado passível de injeção.
10. Disposição para fornecer amostras biológicas necessárias para a duração do estudo, incluindo uma nova amostra de biópsia de tumor. NOTA: Se possível, a lesão biopsiada deve ser uma lesão não-alvo.

11. Função hematológica e orgânica adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
    3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
    4. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5x limite superior do normal (LSN) (5 × LSN se presença de metástases hepáticas)
    5. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ULN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
    6. Tempo de protrombina (PT) (ou relação normalizada internacional [INR]) dentro dos limites normais e tempo de protrombina parcial ativada (aPTT) dentro dos limites normais
    7. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 30 mL/min (calculado de acordo com o padrão institucional)
12. A paciente do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez sérica negativa dentro de 72 horas antes de receber a injeção da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

13. Pacientes do sexo feminino que não estão grávidas ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

    Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual desde o início do estudo até 120 dias após receber a última dose da medicação do estudo. Pacientes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.

    Mulheres não grávidas e que não amamentam podem ser inscritas se estiverem dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou forem consideradas altamente improváveis ​​de conceber. Altamente improvável de conceber é definido como 1) esterilizado cirurgicamente, ou 2) na pós-menopausa (uma mulher que tem ≥45 anos de idade e não menstrua por mais de 1 ano será considerada na pós-menopausa), ou 3) não heterossexualmente ativa para o duração do estudo. Os dois métodos anticoncepcionais podem ser: dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal para prevenir a gravidez.

14. Os pacientes devem ser informados de que tomar a medicação do estudo pode envolver riscos desconhecidos para o feto (bebê em gestação) se ocorrer gravidez durante o estudo. Para participar do estudo, eles devem aderir ao requisito de contracepção (descrito acima). Se houver qualquer dúvida de que um paciente não cumprirá de forma confiável os requisitos para contracepção, esse paciente não deve ser incluído no estudo.
15. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado desde o início do estudo até 120 dias após receberem a medicação do estudo.

16. Em países onde os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem ser incluídos, os participantes infectados pelo HIV devem estar em terapia anti-retroviral (ART) e ter uma infecção/doença por HIV bem controlada definida como:

    1. Os participantes em TARV devem ter uma contagem de células T CD4+ >350 células/mm3 no momento da triagem;
    2. Os participantes em TARV devem ter alcançado e mantido a supressão virológica definida como nível de RNA do HIV confirmado abaixo de 50 cópias/mL ou o limite inferior de qualificação (abaixo do limite de detecção) usando o ensaio disponível localmente no momento da triagem e por pelo menos 12 semanas antes da triagem;
    3. Os participantes em TARV devem estar em um regime estável, sem alterações nos medicamentos ou modificação da dose, por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo (Dia 1).
17. Capaz e disposto a cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.

Critério de exclusão

1. Melanoma uveal.
2. IrAE grau 3-4 anterior devido a inibidores do ponto de controle imunológico que requerem esteróides sistêmicos por mais de 2 semanas.
3. Tratamentos intra-tumorais prévios.

4. Se uma lesão hepática for o local da injeção:

   1. infiltração tumoral macroscópica pela lesão a ser injetada na veia porta principal, veia hepática ou veia cava;
   2. trombose da veia porta;
   3. embolização prévia de lesões hepáticas;
   4. radiofrequência, crioterapia ou ablação por microondas nos últimos 6 meses;
   5. Child-Pugh B ou C;
   6. Todas as AST, ALT e bilirrubina superiores a >2,5 LSN.
5. Contra-indicações para biópsia tumoral e injeções da(s) metástase(s), como coagulopatia, tratamento com anticoagulante de dose terapêutica e tratamento com agentes de ação prolongada, como clopidogrel, que não pode ser interrompido com segurança.
6. Quimioterapia ou terapia biológica de câncer dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos (EAs) devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia de grau ≤ 2 podem ser elegíveis.
7. Radioterapia paliativa dentro de 1 semana do início do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação.
8. Metástases do sistema nervoso central (SNC) clinicamente ativas e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que sejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
9. História de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 2 anos.
10. Alergia ao BO-112 e/ou qualquer um de seus excipientes.
11. Alergia ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
12. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
13. História de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
14. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
15. Receber terapia imunossupressora sistêmica dentro de 28 dias antes da inscrição, com exceção de corticosteroides intranasais, tópicos e inalatórios ou corticosteroides orais em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
16. Participantes infectados pelo HIV com história de sarcoma de Kaposi e/ou doença multicêntrica de Castleman.

17. História conhecida de infecção pelo vírus da hepatite B (definida como HbsAg reativa) ou hepatite C ativa conhecida (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Os pacientes que são negativos para o antígeno de superfície da hepatite B e negativos para o DNA viral do HBV.

    1. Os pacientes que tiveram HBV, mas receberam tratamento antiviral e apresentam DNA viral não detectável por 6 meses, são elegíveis.
    2. Os pacientes que são soropositivos por causa da vacina HBV são elegíveis.
    3. Os pacientes que tiveram HCV, mas receberam tratamento antiviral e não apresentam DNA viral HCV detectável por 6 meses, são elegíveis.
18. Recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Para vacinas COVID, é necessário um período de lavagem de 72 horas.
19. História de tecido alogênico ou transplante de órgão sólido.
20. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (pacientes que estão em uma fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que foi 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior).
21. Qualquer condição psiquiátrica, social ou médica clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco do paciente, interferir na adesão ao protocolo ou afetar a capacidade do paciente de dar consentimento informado.