BO-112 med Pembrolizumab vid inoperabelt malignt melanom (SPOTLIGHT203)

Inklusionskriterier:

1. Vara villig och kunna ge skriftligt informerat samtycke till studien.
2. Vara ≥ 18 år på dagen för informerat samtycke.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
4. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av kutant eller mukosalt melanom.
5. Känd BRAF-status.

6. Har inoperabelt stadium III eller stadium IV melanom. Patienterna måste ha fortskridit med behandling med en anti-PD-1/L1 monoklonal antikropp (mAb) administrerad som monoterapi, eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. PD-1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

   1. Fick minst 6 veckors standarddosering av en godkänd anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Påvisad sjukdomsprogression (PD) på eller efter PD-1/L1 enligt definition i RECIST v1.1. De första bevisen för PD ska bekräftas genom en andra bedömning minst fyra veckor från datumet för den första dokumenterade PD, i avsaknad av snabb klinisk progression.
   3. Progressiv sjukdom dokumenterad inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/L1 mAb.

   i. Detta beslut fattas av utredaren. När PD har bekräftats kommer det första datumet för PD-dokumentationen att betraktas som datumet för sjukdomsprogression.

7. Anti-PD-1-baserad terapi borde ha varit den sista linjen av systemisk terapi som en del av första linjens behandling. Föregående behandling antingen i neon eller adjuvant miljö är tillåten (om patienten inte utvecklade progressiv sjukdom när den fick den). I fallet med patienter som utvecklar progressiv sjukdom under adjuvant terapi, kommer den behandlingen att räknas som en tidigare linje och kommer att vara berättigad om endast den tidigare linjen har administrerats.
8. Minst en tumörskada som är RECIST 1.1 mätbar och mottaglig för IT-injektion.
9. Minst en tillgänglig tumörskada som är mottaglig för veckovis injektion. Om levern är ett injektionsställe, förekomst av minst en ytterligare tumörskada utanför levern som är mottaglig för injektion.
10. Villighet att tillhandahålla biologiska prover som krävs under studiens varaktighet inklusive ett nytt tumörbiopsiprov. OBS: Om möjligt ska den biopsierade lesionen vara en icke-målskada.

11. Adekvat hematologisk funktion och organfunktion definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    2. Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L
    3. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
    4. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5x övre normalgräns (ULN) (5 × ULN vid förekomst av levermetastaser)
    5. Totalt bilirubin i serum ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN
    6. Protrombintid (PT) (eller internationellt normaliserat förhållande [INR]) inom normala gränser och aktiverad partiell protrombintid (aPTT) inom normala gränser
    7. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 30 ml/min (beräknat enligt institutionell standard)
12. Kvinnliga fertila patienter bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får injektionen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

13. Kvinnliga patienter som inte är gravida eller ammar eller förväntar sig att bli gravida eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

    Kvinnliga patienter i fertil ålder bör vara villiga att använda två preventivmetoder eller vara kirurgiskt sterila eller avstå från heterosexuell aktivitet från början av studien till 120 dagar efter att ha fått den sista dosen av studiemedicinen. Patienter i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.

    Icke-gravida, icke-ammande kvinnor kan registreras om de är villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller anses vara högst osannolikt att bli gravida. Högst osannolikt att bli gravid definieras som 1) kirurgiskt steriliserad, eller 2) postmenopausal (en kvinna som är ≥45 år och inte haft mens på mer än 1 år kommer att betraktas som postmenopausal), eller 3) inte heterosexuellt aktiv för studiens varaktighet. De två preventivmetoderna kan vara antingen: två barriärmetoder eller en barriärmetod plus en hormonell metod för att förhindra graviditet.

14. Patienter bör informeras om att intag av studieläkemedlet kan innebära okända risker för fostret (ofödda barn) om graviditet skulle inträffa under studien. För att delta i studien måste de följa preventivmedelskravet (beskrivet ovan). Om det finns någon fråga om att en patient inte på ett tillförlitligt sätt kommer att uppfylla kraven för preventivmedel, bör den patienten inte delta i studien.
15. Manliga patienter bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från början av studien till 120 dagar efter att de fått studieläkemedlet.

16. I länder där humant immunbristvirus (HIV) positiva patienter kan inkluderas, måste HIV-infekterade deltagare vara på antiretroviral terapi (ART) och ha en välkontrollerad HIV-infektion/sjukdom definierad som:

    1. Deltagare på ART måste ha ett CD4+ T-cellantal >350 celler/mm3 vid tidpunkten för screening;
    2. Deltagare på ART måste ha uppnått och bibehållit virologisk suppression definierad som bekräftad HIV RNA-nivå under 50 kopior/ml eller den nedre kvalifikationsgränsen (under detektionsgränsen) med hjälp av den lokalt tillgängliga analysen vid tidpunkten för screening och i minst 12 veckor före screening;
    3. Deltagare på ART måste ha varit på en stabil regim, utan förändringar i läkemedel eller dosändringar, i minst 4 veckor före studiestart (dag 1).
17. Kan och vill följa studie- och uppföljningsrutiner.

Exklusions kriterier

1. Uveal melanom.
2. Tidigare grad 3-4 irAE på grund av immunkontrollpunktshämmare som kräver systemiska steroider i mer än 2 veckor.
3. Tidigare intratumorala behandlingar.

4. Om en leverskada är injektionsstället:

   1. makroskopisk tumörinfiltration av lesionen som ska injiceras i huvudportvenen, levervenen eller hålvenen;
   2. portal ven trombos;
   3. tidigare embolisering av leverskador;
   4. radiofrekvens, kryoterapi eller mikrovågsablation under de senaste 6 månaderna;
   5. Child-Pugh B eller C;
   6. Alla ASAT, ALAT och bilirubin högre än >2,5 ULN.
5. Kontraindikationer för tumörbiopsi och injektioner av metastaserna, såsom koagulopati, terapeutisk dos antikoagulerande behandling och behandling med långverkande medel såsom klopidogrel som inte kan stoppas säkert.
6. Kemoterapi eller biologisk cancerterapi inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar (AE) på grund av tidigare terapier till ≤ grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤ grad 2 neuropati kan vara berättigade.
7. Palliativ strålbehandling inom 1 vecka efter påbörjad studiebehandling. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit.
8. Kliniskt aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad avbildning (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
9. En andra malignitet i anamnesen, såvida inte potentiellt kurativ behandling har avslutats utan tecken på malignitet under 2 år.
10. Allergi mot BO-112 och/eller något av dess hjälpämnen.
11. Allergi mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
12. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
13. Anamnes med (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
14. Aktiv autoimmun sjukdom som krävde systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
15. Får systemisk immunsuppressiv behandling inom 28 dagar före inskrivning med undantag för intranasala, topikala och inhalerade kortikosteroider eller orala kortikosteroider vid fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
16. HIV-infekterade deltagare med en historia av Kaposi-sarkom och/eller multicentrisk Castleman-sjukdom.

17. Känd historia av hepatit B (definierad som HbsAg-reaktiv) eller känd aktiv hepatit C (definierad som HCV RNA [kvalitativ] upptäckt) virusinfektion. Patienter som är negativa för hepatit B-ytantigen och HBV-virus-DNA-negativa är berättigade.

    1. Patienter som hade HBV men har fått en antiviral behandling och visat icke-detekterbart viralt DNA i 6 månader är berättigade.
    2. Patienter som är seropositiva på grund av HBV-vaccin är berättigade.
    3. Patienter som hade HCV men har fått en antiviral behandling och inte visar något detekterbart HCV viralt DNA under 6 månader är berättigade.
18. Har fått ett levande vaccin inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. För covid-vacciner krävs en 72 timmars tvättperiod.
19. Historik av allogen vävnad eller solid organtransplantation.
20. Deltar för närvarande eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen (patienter som befinner sig i en uppföljningsfas av en prövningsstudie kan delta så länge det har varit 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare försöksmedlet).
21. Alla kliniskt signifikanta psykiatriska, sociala eller medicinska tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan öka patientens risk, störa efterlevnaden av protokoll eller påverka en patients förmåga att ge informerat samtycke.