MRI-zichtbare vergrote perivasculaire ruimtes en de wijziging van het lymfedrainagesysteem bij CAA (CAA)

Cerebrale amyloïde angiopathie (CAA) omvat afzetting van amyloïde in de vaatwanden in de hersenschors en bovenliggende leptomeningen, wat symptomatische intracerebrale lobaire intracerebrale bloeding (ICH) bij ouderen veroorzaakt. CAA wordt beschouwd als een vorm van cerebrale kleine vaatziekte, die verwijst naar een groep vasculaire pathologieën die de kleine vaten van de hersenen aantasten. Naast lobaire ICH kunnen patiënten andere parenchymale verwondingen vertonen die kunnen worden gedetecteerd op bloedgevoelige MRI, zoals meerdere strikt lobaire cerebrale microbloedingen, corticale oppervlakkige siderose en leukoariose. Onlangs is CAA gesuggereerd in verband met MRI-zichtbare vergrote perivasculaire ruimte (EPVS) in centrum-semiovale (CSO), in tegenstelling tot ernstigere MRI-zichtbare EPVS in basale ganglia die vaak wordt aangetroffen bij chronische hypertensie. De verwijde perivasculaire ruimte bij CAA wijst op een chronische slechte perivasculaire drainage van de leptomeningeale slagaders, waardoor individuen vatbaar worden voor verminderde of veranderde meningeale lymfedrainage en een defect in de amyloïdeklaring en de daaropvolgende CAA-ontwikkeling veroorzaken. Desalniettemin is het niet bekend of lymfedrainage de belangrijkste routes zijn voor vasculaire amyloïdeklaring, en de relatie met de langetermijnuitkomst is nog niet duidelijk onderzocht bij klinische patiënten.

In dit driejarige voorstel zullen we de MRI-zichtbare EPVS in CAA onderzoeken en de pathofysiologie ervan onderzoeken met behulp van diermodellen. Onze specifieke doelstellingen omvatten: (1) Vaststellen van de relatie tussen MRI-zichtbare vergrote perivasculaire ruimte en CAA, (2) Vaststellen of vasculaire amyloïdklaring bij CAA verband houdt met lymfedrainagesysteem, (3) Vaststellen van longitudinale gegevens voor MRI-zichtbare vergrote perivasculaire ruimte ruimte en progressie van cerebrale amyloïde angiopathie. In het eerste jaar zullen we spontane ICH-patiënten rekruteren voor hersen-MRI, in vivo amyloïde beeldvorming en het meten van hun plasma-Aβ40/42-spiegels. We streven ernaar om EPVS in CSO te bevestigen als een specifieke marker voor CAA, en om direct bewijs te leveren dat verwijde perivasculaire ruimte erger is met meer geavanceerde CAA; Voor het tweede jaar zijn we van plan transgene CAA-muismodellen te gebruiken om te bevestigen dat meningeale lymfedrainageroutes cruciaal zijn voor de klaring van vasculair amyloïde-β. We zullen de lymfedrainageroutes manipuleren door de lymfevaten te blokkeren of te versterken, om te zien of de vasculaire amyloïdklaring wordt beïnvloed; Voor het derde jaar zal de belangrijkste onderzoeksfocus liggen op het vaststellen van de longitudinale gegevens over amyloïde- en tau-afzetting bij klinische ICH-patiënten. We zijn van plan om in vivo amyloïde beeldvorming over 2 jaar te herhalen, met als doel onze hypothese bij de mens te valideren dat een slechtere lymfedrainagefunctie bij aanvang geassocieerd is met snellere cerebrale vasculaire amyloïdeprogressie of voorspelling van toekomstige CAA-ontwikkeling. We zullen ook patiënten rekruteren voor in vivo tau-beeldvorming om neuronaal letsel en neurodegeneratie op lange termijn, namelijk tau-gemedieerde neurofibrillaire kluwen, te onderzoeken in relatie tot de verminderde perivasculaire drainage bij CAA.