MR-synlige forstørrede perivaskulære rum og ændring af lymfedrænagesystemet i CAA (CAA)

Cerebral amyloid angiopati (CAA) involverer amyloidaflejring i karvæggene i hjernebarken og overliggende leptomeninges, hvilket forårsager symptomatisk intracerebral lobar intracerebral blødning (ICH) hos ældre. CAA betragtes som en form for cerebral lille karsygdom, som refererer til en gruppe af vaskulære patologier, der påvirker de små kar i hjernen. Ud over lobar ICH kan patienter præsentere andre parenkymale skader, der kan påvises på blodfølsom MR, såsom multiple strengt lobar cerebrale mikroblødninger, kortikal overfladisk siderose og leukoariose. For nylig er CAA blevet foreslået i forbindelse med MRI-visible enlarged perivascular space (EPVS) i centrum-semiovale (CSO), i modsætning til mere alvorlig MRI-synlig EPVS i basale ganglier, der ofte findes ved kronisk hypertension. Det udvidede perivaskulære rum i CAA tyder på kronisk dårlig perivaskulær dræning af de leptomeningeale arterier, der disponerer individer for nedsat eller ændret meningeal lymfedrænage og forårsager defekt i amyloid-clearance og efterfølgende CAA-udvikling. Ikke desto mindre er det ukendt, om lymfedrænage er hovedvejene til vaskulær amyloid-clearance, og dets forhold til det langsigtede resultat er endnu ikke klart undersøgt hos kliniske patienter.

I dette treårige forslag vil vi udforske den MRI-synlige EPVS i CAA og undersøge dens patofysiologi ved hjælp af dyremodeller. Vores specifikke mål omfatter: (1) Etablere forholdet mellem MRI-synligt forstørret perivaskulært rum og CAA, (2) Bestemme, om vaskulær amyloidclearance i CAA er forbundet med lymfedrænagesystemet, (3) Etablere longitudinelle data for MRI-synlige forstørrede perivaskulær rum og cerebral amyloid angiopati progression. I det første år vil vi rekruttere spontane ICH-patienter til hjerne-MR, in vivo amyloid-billeddannelse og måling af deres plasma Aβ40/42-niveauer. Vi sigter mod at bekræfte EPVS i CSO som en specifik markør for CAA og at give direkte beviser for, at udvidet perivaskulært rum er værre med mere avanceret CAA; For det andet år planlægger vi at bruge transgene CAA-musemodeller for at bekræfte, at meningeal lymfedrænage er afgørende for clearance af vaskulær amyloid-β. Vi vil manipulere lymfedrænagevejene ved enten at blokere eller forstærke lymfekarrene for at se, om den vaskulære amyloidclearance er påvirket; For tredje år vil det primære forskningsfokus være at etablere longitudinelle data om amyloid- og tau-aflejring hos kliniske ICH-patienter. Vi planlægger at gentage in vivo amyloid-billeddannelse om 2 år med det formål at validere vores hypotese hos mennesker, at baseline-værre lymfedrænagefunktion er forbundet med hurtigere cerebral vaskulær amyloid-progression eller forudsigelse af fremtidig CAA-udvikling. Vi vil også rekruttere patienter til in vivo tau-billeddannelse for at undersøge langvarig neuronal skade og neurodegeneration, nemlig tau-medieret neurofibrillær virvar, i relation til den svækkede perivaskulær dræning i CAA.