MRT-sichtbare vergrößerte perivaskuläre Räume und die Veränderung des Lymphdrainagesystems bei CAA (CAA)

Die zerebrale Amyloid-Angiopathie (CAA) beinhaltet eine Amyloid-Ablagerung in den Gefäßwänden in der Großhirnrinde und darüber liegenden Leptomeningen, was bei älteren Menschen zu einer symptomatischen intrazerebralen lobären intrazerebralen Blutung (ICH) führt. CAA wird als eine Form der zerebralen Erkrankung der kleinen Gefäße angesehen, die sich auf eine Gruppe von Gefäßpathologien bezieht, die die kleinen Gefäße des Gehirns betreffen. Zusätzlich zu einer lobären ICB können sich Patienten mit anderen Parenchymverletzungen vorstellen, die im blutempfindlichen MRT nachgewiesen werden können, wie z. B. multiple streng lobäre zerebrale Mikroblutungen, kortikale oberflächliche Siderose und Leukoariose. Kürzlich wurde CAA in Verbindung mit MRT-sichtbarem vergrößertem perivaskulärem Raum (EPVS) im Centrum-semiovale (CSO) vorgeschlagen, im Gegensatz zu schwereren MRT-sichtbaren EPVS in Basalganglien, die häufig bei chronischer Hypertonie gefunden werden. Der dilatierte perivaskuläre Raum bei CAA deutet auf eine chronisch schlechte perivaskuläre Drainage der leptomeningealen Arterien hin, was Personen für eine beeinträchtigte oder veränderte meningeale Lymphdrainage prädisponiert und einen Defekt in der Amyloid-Clearance und der anschließenden CAA-Entwicklung verursacht. Dennoch ist nicht bekannt, ob die Lymphdrainage der Hauptweg für die vaskuläre Amyloid-Clearance ist, und ihr Zusammenhang mit dem Langzeitergebnis wurde bei klinischen Patienten noch nicht eindeutig untersucht.

In diesem dreijährigen Vorschlag werden wir das MRT-sichtbare EPVS bei CAA untersuchen und seine Pathophysiologie anhand von Tiermodellen untersuchen. Unsere spezifischen Ziele umfassen: (1) Bestimmung der Beziehung zwischen MRT-sichtbarem vergrößertem perivaskulärem Raum und CAA, (2) Bestimmung, ob die vaskuläre Amyloid-Clearance bei CAA mit dem Lymphdrainagesystem assoziiert ist, (3) Erstellung von Längsschnittdaten für MRT-sichtbare vergrößerte perivaskuläre Raum und Fortschreiten der zerebralen Amyloid-Angiopathie. Im ersten Jahr werden wir spontane ICH-Patienten für die MRT des Gehirns, die In-vivo-Amyloid-Bildgebung und die Messung ihrer Plasma-Aβ40/42-Spiegel rekrutieren. Unser Ziel ist es, EPVS bei CSO als spezifischen Marker für CAA zu bestätigen und direkte Beweise dafür zu liefern, dass ein erweiterter perivaskulärer Raum bei fortgeschrittener CAA schlechter ist; Für das zweite Jahr planen wir, transgene CAA-Mausmodelle zu verwenden, um zu bestätigen, dass meningeale Lymphdrainagewege entscheidend für die Clearance von vaskulärem Amyloid-β sind. Wir manipulieren die Lymphdrainagewege entweder durch Blockierung oder Verstärkung der Lymphgefäße, um zu sehen, ob die vaskuläre Amyloid-Clearance beeinträchtigt ist; Im dritten Jahr liegt der Hauptforschungsschwerpunkt auf der Erhebung von Längsschnittdaten zur Amyloid- und Tau-Ablagerung bei klinischen ICB-Patienten. Wir planen, die In-vivo-Amyloid-Bildgebung in 2 Jahren zu wiederholen, um unsere Hypothese beim Menschen zu validieren, dass eine schlechtere Lymphdrainage-Ausgangsfunktion mit einer schnelleren zerebralen vaskulären Amyloid-Progression oder Vorhersage der zukünftigen CAA-Entwicklung verbunden ist. Wir werden auch Patienten für die In-vivo-Tau-Bildgebung rekrutieren, um langfristige neuronale Verletzungen und Neurodegeneration, nämlich Tau-vermittelte neurofibrilläre Verwicklungen, in Bezug auf die beeinträchtigte perivaskuläre Drainage bei CAA zu untersuchen.