Espacios perivasculares agrandados visibles por resonancia magnética y la alteración del sistema de drenaje linfático en CAA (CAA)

La angiopatía amiloide cerebral (CAA) implica el depósito de amiloide en las paredes de los vasos de la corteza cerebral y las leptomeninges suprayacentes, lo que provoca una hemorragia intracerebral (HIC) lobular intracerebral sintomática en los ancianos. La CAA se considera una forma de enfermedad de los vasos sanguíneos pequeños cerebrales, que se refiere a un grupo de patologías vasculares que afectan los vasos sanguíneos pequeños del cerebro. Además de la HIC lobar, los pacientes pueden presentar otras lesiones parenquimatosas que pueden detectarse en la resonancia magnética sensible a la sangre, como múltiples microhemorragias cerebrales estrictamente lobulares, siderosis cortical superficial y leucoariosis. Recientemente, la CAA se ha sugerido en asociación con el espacio perivascular agrandado (EPVS) visible en la MRI en el centro-semiovale (CSO), a diferencia del EPVS visible en la MRI más grave en los ganglios basales que se encuentra con frecuencia en la hipertensión crónica. El espacio perivascular dilatado en CAA sugiere un drenaje perivascular deficiente crónico de las arterias leptomeníngeas, lo que predispone a los individuos a un drenaje linfático meníngeo deteriorado o alterado y causa un defecto en la eliminación de amiloide y el posterior desarrollo de CAA. Sin embargo, se desconoce si el drenaje linfático es la ruta principal para la eliminación de amiloide vascular, y su relación con el resultado a largo plazo aún no se ha investigado claramente en pacientes clínicos.

En esta propuesta de tres años, exploraremos el EPVS visible por resonancia magnética en CAA e investigaremos su fisiopatología utilizando modelos animales. Nuestros objetivos específicos incluyen: (1) Establecer la relación entre el espacio perivascular agrandado visible en la IRM y la CAA, (2) Determinar si la eliminación de amiloide vascular en la CAA está asociada con el sistema de drenaje linfático, (3) Establecer datos longitudinales para el espacio perivascular agrandado visible en la IRM espacio y progresión de la angiopatía amiloide cerebral. En el primer año, reclutaremos pacientes con HIC espontánea para resonancia magnética cerebral, imágenes de amiloide in vivo y medición de sus niveles plasmáticos de Aβ40/42. Nuestro objetivo es confirmar EPVS en CSO como un marcador específico para CAA y proporcionar evidencia directa de que el espacio perivascular dilatado empeora con CAA más avanzado; Por segundo año, planeamos usar modelos de ratones CAA transgénicos para confirmar que las rutas de drenaje linfático meníngeo son cruciales para la eliminación de amiloide-β vascular. Manipularemos las rutas de drenaje linfático ya sea por bloqueo o mejora de los vasos linfáticos, para ver si el aclaramiento vascular de amiloide se ve afectado; Por tercer año, el principal foco de investigación será establecer los datos longitudinales sobre el depósito de amiloide y tau en pacientes con HIC clínica. Planeamos repetir las imágenes de amiloide in vivo en 2 años, con el fin de validar nuestra hipótesis en humanos de que la peor función de drenaje linfático basal se asocia con una progresión más rápida de amiloide vascular cerebral o la predicción del desarrollo futuro de CAA. También reclutaremos pacientes para obtener imágenes de tau in vivo para investigar la lesión neuronal y la neurodegeneración a largo plazo, es decir, la maraña neurofibrilar mediada por tau, en relación con el drenaje perivascular alterado en CAA.