Espaços Perivasculares Alargados Visíveis à RM e Alteração do Sistema de Drenagem Linfática na AAC (CAA)

A angiopatia amiloide cerebral (CAA) envolve a deposição de amiloide nas paredes dos vasos no córtex cerebral e nas leptomeninges sobrejacentes, causando hemorragia intracerebral lobar (ICH) intracerebral sintomática em idosos. A CAA é considerada uma forma de doença cerebral de pequenos vasos, que se refere a um grupo de patologias vasculares que afetam os pequenos vasos do cérebro. Além da HIC lobar, os pacientes podem apresentar outras lesões parenquimatosas que podem ser detectadas na ressonância magnética com sangue, como múltiplas microhemorragias cerebrais estritamente lobares, siderose superficial cortical e leucoariose. Recentemente, CAA foi sugerido em associação com espaço perivascular alargado visível por RM (EPVS) em centro semivalioso (CSO), ao contrário de EPVS visível por RM mais grave em gânglios da base que é frequentemente encontrado na hipertensão crônica. O espaço perivascular dilatado no CAA é sugestivo de má drenagem perivascular crônica das artérias leptomeníngeas, predispondo os indivíduos a drenagem linfática meníngea prejudicada ou alterada e causando defeito na depuração amiloide e subsequente desenvolvimento de CAA. No entanto, não se sabe se a drenagem linfática é a principal via de depuração do amiloide vascular, e sua relação com o desfecho a longo prazo ainda não foi claramente investigada em pacientes clínicos.

Nesta proposta de três anos, exploraremos o EPVS visível por RM na CAA e investigaremos sua fisiopatologia usando modelos animais. Nossos objetivos específicos incluem: (1) Estabelecer a relação entre o espaço perivascular aumentado visível na RM e CAA, (2) Determinar se a depuração amiloide vascular no CAA está associada ao sistema de drenagem linfática, (3) Estabelecer dados longitudinais para perivascular aumentado visível na RM espacial e progressão da angiopatia amiloide cerebral. No primeiro ano, recrutaremos pacientes com ICH espontâneo para ressonância magnética cerebral, imagem de amiloide in vivo e medição de seus níveis plasmáticos de Aβ40/42. Nosso objetivo é confirmar EPVS em CSO como um marcador específico para CAA e fornecer evidências diretas de que o espaço perivascular dilatado é pior com CAA mais avançado; Para o segundo ano, planejamos usar modelos de camundongos CAA transgênicos para confirmar que as vias de drenagem linfática meníngea são cruciais para a depuração de amilóide-β vascular. Vamos manipular as vias de drenagem linfática por bloqueio ou aumento dos vasos linfáticos, para ver se a depuração amiloide vascular é afetada; Pelo terceiro ano, o foco principal da pesquisa será o estabelecimento de dados longitudinais sobre a deposição de amiloide e tau em pacientes clínicos com HIC. Planejamos repetir a imagem de amiloide in vivo em 2 anos, com o objetivo de validar nossa hipótese em humanos de que a pior função de drenagem linfática basal está associada a uma progressão mais rápida de amiloide vascular cerebral ou à previsão de desenvolvimento futuro de CAA. Também recrutaremos pacientes para imagens de tau in vivo para investigar lesões neuronais de longo prazo e neurodegeneração, ou seja, emaranhado neurofibrilar mediado por tau, em relação à drenagem perivascular prejudicada na CAA.