Widoczne w MRI powiększone przestrzenie okołonaczyniowe i zmiana systemu drenażu limfatycznego w CAA (CAA)

Cerebral amyloid angiopathy (CAA) polega na odkładaniu się amyloidu w ścianach naczyń kory mózgowej i pokrywających je opon mózgowo-rdzeniowych, powodując objawowy krwotok śródmózgowy płatowy (ICH) u osób w podeszłym wieku. CAA jest uważana za formę choroby małych naczyń mózgowych, która odnosi się do grupy patologii naczyniowych, które wpływają na małe naczynia mózgu. Oprócz płatowego krwotoku śródmózgowego u pacjentów mogą występować inne uszkodzenia miąższu, które można wykryć za pomocą MRI czułego na krew, takie jak mnogie ściśle płatowe mikrokrwawienia mózgowe, powierzchowna syderoza korowa i leukoarioza. Ostatnio zasugerowano CAA w połączeniu z widoczną w MRI powiększoną przestrzenią okołonaczyniową (EPVS) w centrum-semiovale (CSO), w przeciwieństwie do cięższego EPVS widocznego w MRI w zwojach podstawy, które często występuje w przewlekłym nadciśnieniu. Poszerzona przestrzeń okołonaczyniowa w CAA sugeruje przewlekły słaby drenaż okołonaczyniowy tętnic opon mózgowo-rdzeniowych, predysponujący osoby do upośledzonego lub zmienionego drenażu limfatycznego opon mózgowych i powodujący defekt klirensu amyloidu i późniejszy rozwój CAA. Niemniej jednak nie wiadomo, czy drenaż limfatyczny jest główną drogą usuwania amyloidu z naczyń, a jego związek z długoterminowym wynikiem nie został jeszcze dokładnie zbadany u pacjentów klinicznych.

W tej trzyletniej propozycji zbadamy widoczne w MRI EPVS w CAA i zbadamy jego patofizjologię za pomocą modeli zwierzęcych. Nasze szczegółowe cele obejmują: (1) Ustalenie związku powiększonej przestrzeni okołonaczyniowej widocznej w MRI i CAA, (2) Określenie, czy naczyniowy klirens amyloidu w CAA jest związany z systemem drenażu limfatycznego, (3) Ustalenie danych podłużnych dotyczących powiększonej przestrzeni okołonaczyniowej widocznej w MRI przestrzeń i progresja mózgowej angiopatii amyloidowej. W pierwszym roku będziemy rekrutować pacjentów z spontanicznym ICH do MRI mózgu, obrazowania amyloidu in vivo i pomiaru poziomu Aβ40/42 w osoczu. Naszym celem jest potwierdzenie EPVS w CSO jako swoistego markera CAA oraz dostarczenie bezpośrednich dowodów na to, że poszerzenie przestrzeni okołonaczyniowej jest gorsze w przypadku bardziej zaawansowanego CAA; Drugi rok planujemy wykorzystać transgeniczne modele myszy CAA, aby potwierdzić, że drogi drenażu limfatycznego opon mózgowych są kluczowe dla usuwania naczyniowego amyloidu-β. Będziemy manipulować drogami drenażu limfatycznego poprzez blokowanie lub wzmacnianie naczyń limfatycznych, aby sprawdzić, czy ma to wpływ na klirens naczyniowy amyloidu; Przez trzeci rok głównym celem badań będzie ustalenie danych podłużnych dotyczących odkładania się amyloidu i białka tau u pacjentów z klinicznym ICH. Planujemy powtórzyć obrazowanie amyloidu in vivo za 2 lata w celu potwierdzenia naszej hipotezy u ludzi, że wyjściowa gorsza funkcja drenażu limfatycznego jest związana z szybszą progresją amyloidu naczyń mózgowych lub przewidywaniem przyszłego rozwoju CAA. Będziemy również rekrutować pacjentów do obrazowania tau in vivo w celu zbadania długotrwałego uszkodzenia neuronów i neurodegeneracji, a mianowicie splątków neurofibrylarnych, w których pośredniczy tau, w związku z upośledzonym drenażem okołonaczyniowym w CAA.